慢性乙型肝炎中医证型研究

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　　摘要：目前慢性乙型肝炎（CHB）的中医辨证分型尚无统一标准，一般认为主要包括湿热内结证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证5种。近年来，大量研究发现CHB的中医证型与非结合胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、机体免疫状态、细胞因子、肝脏病理及影像学指标存在一定的相关性。本文就CHB的中医证型及其与上述指标的相关性进行综述，旨在为CHB辨证分型的客观化研究提供参考依据，以提高CHB的中医诊治水平。
　　关键词：慢性乙型肝炎;中医证型;理化指标
　　中图分类号：R259.1                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.013
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0043-03
　　Study on TCM Syndromes of Chronic Hepatitis B
　　ZHUO Jin-lan1，GONG Xian-qiong2
　　（1.the Second Clinical Medical College of Fujian University of TraditionalChinese Medicine，Fuzhou350122，Fujian，China;
　　2.Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Xiamen 361009，Fujian，China）
　　Abstract：At present， there is no unified standard for the classification of TCM syndromes in chronic hepatitis B （CHB）. Generally， it is generally considered to include damp-heat internal syndrome， liver depression and spleen deficiency syndrome， liver and kidney yin deficiency syndrome， blood stasis obstruction syndrome， spleen and kidney yang deficiency 5 kinds of certificates. In recent years， a large number of studies have found that the traditional Chinese medicine syndrome of CHB and unbound bilirubin （IBIL）， total bilirubin （TBIL）， γ-glutamyl transpeptidase （GGT）， HBsAg， HBeAg， HBV-DNA， the body are some correlations among immune status， cytokines， liver pathology and imaging indicators. This article reviews the traditional Chinese medicine syndrome types of CHB and their correlation with the above indicators， and aims to provide a reference for the objective study of the syndrome differentiation of CHB to improve the diagnosis and treatment of CHB.
　　Key words：Chronic hepatitis B;TCM syndrome type;Physical and chemical indicators
　　據世界卫生组织报道，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，属于常见病、多发病。每年约65万人因病情进展为肝功能衰竭、肝硬化和肝癌而死亡，严重的危害人们的生命安全[1]。中医辨证治疗CHB具有显著的效果，可从护肝、抗纤维化、抑制HBV复制、调节免疫功能、提高临床疗效、减少药物不良反应等多个方面发挥作用[2]，但由于传统中医辨证结果与医者主观性密切相关，相同的患者可能辨证结果不统一，在一定程度上影响疾病的治疗及预后评估。因此，本文对CHB的中医证型与西医理化指标的相关性进行综述，以期使CHB的辨证更为精准、统一，避免因辨证错误导致的无效治疗，同时进一步提高中西医结合诊疗CHB的水平。
　　1 CHB中医证型分布及标准
　　辨证论治是中医诊疗疾病的前提条件与精髓，但目前CHB的中医辨证分型尚无统一标准。陈少芳等[3]检索36篇国内外关于CHB分布的文献，发现CHB常见的5种证型为湿热蕴结证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证，其中以湿热蕴结证、肝郁脾虚证出现频率最高，该研究认为这一分布现象在一定程度上揭示了CHB病情进展中肝郁脾虚、湿热蕴结是其基本病理基础及重要环节，临床治疗时要兼顾湿热瘀等病理因素和脏腑养护，病初着重清利湿热或疏肝健脾，随着病情进展，加以调养肝肾或温补脾肾。2017年颁布的《病毒性肝炎中医辨证标准》以指南的形式为CHB的中医辨证制定了最新的统一标准，将CHB分为以下证型：湿热内结证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证[4]。 　　2与生化指标的关系
　　目前研究认为，CHB中医证型与生化学指标具有一定的相关性，可在一定程度上反应肝细胞受损程度及阐释疾病临床表现的中医机理。姜楠等[5]研究发现，肝胆湿热证患者谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、非结合胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等肝功能指标均显著升高，与肝郁脾虚型患者存在一定差异，其结果与黄继琴[6]的研究相似，提示肝胆湿热型患者肝细胞损害更严重，此阶段是炎症活动的主要表现。现代医学认为，CHB为免疫相关性疾病，HBV病毒通过免疫反应使肝细胞受损。ALT、AST是反应肝實质损害的标志，其中以ALT最敏感，当AST水平持续升高超过ALT时往往提示疾病慢性化程度加重;当肝细胞变性坏死，胆红素代谢障碍或者肝内胆汁淤积时，可以出现GGT、TBIL、IBIL升高。李琪等[7]研究发现，慢性乙型肝炎湿热证患者TBIL、IBIL水平高于肝郁证患者，提示胆红素水平升高多见于湿热证患者，此结果与中医理论相符，中医理论认为湿邪困阻中焦，熏蒸肝胆，阻遏气机，肝郁气滞，疏泄不利，导致胆液不循常道而外溢肌肤、下注膀胱，故出现目黄、肤黄、小便黄的症候，也印证了“黄家所得，从湿得之”。
　　3与HBsAg、HBeAg、HBV DNA的关系
　　历代医家多认为CHB为感染湿热疫毒之邪（HBV）侵袭，因人体正气无力驱逐疫毒之邪于体外，而长期潜伏于患者体内，邪正相争彼此消长盛衰变化，导致了病毒感染人体后呈现出不同的发展和转归。杨振等[8]将114例HBeAg阴性CHB患者分为5种证型，分析不同证型与HBV DNA水平之间的关系，结果发现血清HBV DNA水平以湿热中阻证最高，其他依次排列为肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证。夏先艳[9]对122例CHB患者进行研究，发现湿热蕴结证患者HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平最高，其次为肝郁脾虚型患者，脾肾阳虚型患者HBsAg、HBeAg与其他各组存在差异。以上两项研究提示CHB患者中医辨证结果与病毒水平及活动情况存在一定的相关性，尤其与湿热型关系密切，该结果可为中医辨证微观化研究提供参考。陈剑研究发现[10]，HBeAg阴性CHB患者的HBsAg定量以肝郁脾虚证、湿热中阻证较高，此结果从中医角度出发，该研究认为可能是这2个证型的患者尚处于邪气盛而正气未衰的阶段，即所谓“邪实而正不甚虚”，提示在中医治疗过程中应着重驱邪。以上研究显示，CHB中医辨证结果与HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平存在相关性，临床中医药治疗时可结合此三者指标予以判断证型及指导合理用药。
　　4与免疫功能的关系
　　中医学与免疫学的思想和内容相互融合，目前认为中医正气的作用相当于西医的免疫系统功能[11]：正气衰败，无力抵抗外邪，免疫功能下降，百病乃生。CHB病程中邪正相争表现出的证型变化类似于HBV感染后机体出现的免疫功能状态改变。临床上可从细胞免疫状态和证型的关系上出发，以期达到双向调节免疫作用。CD4+T和CD8+T在机体免疫应答中起着十分重要的作用，可将CD4+/CD8+作为判定机体免疫状态的一个重要依据。严颖等[12]探究了HBV携带者细胞免疫功能与中医证型的相关性，结果发现慢性乙型肝炎携带者CD4+T、CD4+/CD8+水平均较健康组降低，说明慢性乙型肝炎携带者的免疫功能低于健康人群，或存在免疫功能紊乱，这与中医中正气不足是CHB发病基础的观点相符合：CHB患者正气水平按证型排列为湿热中阻证>肝气郁结证>脾气虚证>肾气虚证，提示病症由实转虚的同时，患者的免疫功能递增性的失常或低下。阮连国[13]对100例CHB患者中医证型与细胞免疫的相关性进行研究，发现CD4+T水平以湿热中阻证、肝郁脾虚证、瘀血阻络证依次排列，CD8+T水平以肝肾阴虚证较高，CD4+/CD8+水平以肝郁脾虚证较高，脾肾阳虚证出现倒置情况，说明湿热中阻证免疫清除能力最强，机体免疫状态较好，可以在此时机进一步调节患者免疫功能以达到免疫清除的目的;而肝肾阴虚证和肝郁脾虚证患者处于免疫抑制状态，此阶段需要双向调节免疫功能。细胞免疫是CHB机体免疫活动的主要表现，推动着疾病的发生发展，分析CHB不同证型之间的细胞因子水平差异可为临床辨证分型提供客观化依据。中医认为，CHB的形成是由正气不能抗邪所致，而机体的正气与现代医学的免疫系统功能有密切联系，临床上可进一步发挥中医对CHB多层次、多靶点、多途径的免疫调节治疗优势，结合免疫功能状态选方用药，可能是提高中西医结合治疗CHB的突破口。
　　5与细胞因子的关系
　　机体受HBV感染后，主要由Thl细胞介导细胞免疫Th2细胞参与体液免疫，两者在机体正常时处于动态平衡，当机体受到抗原攻击时两者分泌不同的细胞因子相互调节或抑制，表现为Th1/Th2失衡致使疾病的产生或加重[14]。张振宇等[15]研究显示，Th1细胞分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2细胞分泌的细胞因子（IL-6、IL-10）在CHB患者不同证型中表现出不同水平，可为中医辨证的客观化提供依据，并对评估机体免疫功能状态有一定的指导意义。罗俊华等[16]对120例HBeAg阴性CHB患者进行研究，以细胞因子IFN-γ、IL-4来间接反应Thl、Th2类细胞功能，发现患者IL-4、IFN-γ水平在各证型中按湿热中阻、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚顺序排列，其中IL-4水平逐渐上升，IFN-γ水平逐渐下降，说明中医证型与细胞因子水平有一定相关性。“有诸内，必行诸外”，CHB中医辨证分型所表现的外在症状与其内在的免疫水平变化必然存在一定的联系，CHB各证型中IFN-γ水平以湿热中阻证最高提示该证型正邪交争剧烈，即机体免疫反应较为活跃，清除病毒的可能性较大，但也可能加重机体免疫损伤;肝郁脾虚型的IFN-γ水平较湿热中阻型低，而IL-4水平高于湿热中阻型，提示该型正虚无力驱邪外出，临床症状较轻，属中医“正虚邪恋类”。本研究认为，CHB中医证型与细胞因子水平有一定的相关性，可在不同程度上揭示慢性乙型肝炎免疫失调的现象。 　　6与肝脏病理及影像学指标的关系
　　6.1与肝组织病理的关系  刘丽丽等[17]研究显示，肝脏炎性反应G≥2时以肝郁脾虚证多见，肝脏纤维化程度S≥2时以湿热中阻证多见，且以肝郁脾虚证、湿热中阻证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证顺序排列，G、S水平呈递增趋势，此结果验证了CHB患者气郁湿阻，脏腑功能失调，郁久化热，湿热壅滞，损耗肝肾之阴、脾肾之阳，血行缓慢，最终形成痞块的临床证型演变过程及转归与肝脏病理的炎症、纤维化进展趋势同步。张国梁等[18]对CHB患者3个比较常见的中医证型与肝组织病理分级、分期的关系进行研究，结果显示肝郁脾虚型、湿热中阻型患者的肝脏病理分布以G1～2、S0～2为主，瘀血阻络型患者肝脏病理分布以G3～4、S3～4为主;其中肝郁脾虚型肝脏病变程度最轻，可能处于疾病初期，湿热中阻型肝脏炎症程度G3～4占比较肝郁脾虚型明显增多，处于炎症反应明显阶段，至疾病中晚期则主要表现为瘀血阻络型。总之，CHB中医证型和肝脏炎性反应G及纤维化程度S有显著联系，临床上可以中医证型推测肝组织病变程度，特别是对于无条件行肝组织穿刺活检患者的诊疗及判断预后更有意义。
　　6.2与肝纤维化影像学的关系  影像学以无创、无痛、快速、可重复、操作简易等优点广泛应用于肝纤维化的检测，CHB中医证型与肝纤维化影像学的关系研究也逐渐成为热点，其成果为CHB的辨证定量化和早期诊疗提供了参考依据。陈晓玲[19]应用肝右前位杨氏模量值检测肝纤维化程度，结果显示肝郁脾虚证患者肝脏剪切波硬度值（SWE）最小，肝组织纤维化程度最轻，气滞血瘀证患者SWE值最大，肝组织纤维化程度最重，其余证型介于两者之间，结果提示肝组织纤维化程度进展的同时，疾病的发展性质由实至虚，由气及血，久病则入血入络形成痞块。对于肝脏剪切波硬度值与CHB不同中医证型的相关性，邓敏君等[20]与沈立松等[21]认为不同证型下SWE水平差异并不明显，但能在无创的条件下正确评价疗效。由此看来，关于慢性乙型肝炎不同中医证型与肝脏剪切波硬度值的相关性目前尚未完全明确，这有待进一步深入研究。
　　7总结
　　证候的准确辨识是中医研究及制定治疗方案的前提条件。“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，近年诸多学者发现CHB中医证型与生化学、血清病毒学、免疫学、肝组织病理、影像学等方面存在一定的相关性，并以此为依据阐释不同证型慢性乙型肝炎患者的病因、病机、病位及演变规律，但由于搜集数据有限、研究时间不足、缺乏进一步临床检验等因素，其研究结果尚存在争议，有待日后大样本量、多中心、更严谨科学研究的进一步证实，从而为实现CHB中医辨证的定性、定量提供理论依据，为中西医结合诊疗提供新的思路与方法。
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　　收稿日期：2019-10-14;修回日期：2019-10-24
　　编辑/王朵梅
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