脊髓型颈椎病及后纵韧带骨化的遗传学研究

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　　摘要：脊髓型颈椎病（CSM）以及后纵韧带骨化（OPLL）是导致颈部脊髓功能障碍的最常见的两种病变。尽管CSM和OPLL的病理改变不同，但两者都是由遗传因素和环境因素等的复杂作用发展而来。在对这两种疾病的研究中，逐渐形成了以MRI、CT等影像学为主的检查手段及以外科手术为主的治疗手段。但少数患者在影像学检查中有明确的脊髓压迫却无明显临床症状，同时，部分患者经过手术治疗后症状无明显改善。针对这些问题，需要深入了解CSM和OPLL病理生理机制。本文就CSM和OPLL的病理生理机制、遗传模式及相关基因进行综述，旨在为CSM和OPLL的临床诊治提供参考。
　　关键词：脊髓型颈椎病;后纵韧带骨化;遗传学
　　中图分类号：R687                                 文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.015
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0049-04
　　Genetic Study of Cervical Spondylotic Myelopathy and Ossification
　　of Posterior Longitudinal Ligament
　　HUANG Jia-qi，LIU Xiao-qi，LI Hua-shuai
　　（Department of Orthopaedics，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China）
　　Abstract：Globally， spinal cord cervical spondylosis （CSM） and posterior longitudinal ligament ossification （OPLL） are the two most common pathologies that cause cervical spinal cord dysfunction. Although the pathological changes of CSM and OPLL are different， both of them develop from the complex effects of genetic factors and environmental factors. In the study of these two diseases， examination methods mainly based on MRI， CT and other imaging examinations， and surgical treatment based methods have gradually formed. However， a few patients had clear spinal cord compression on imaging examination but no obvious clinical symptoms， and some patients had no significant improvement after surgery. To address these issues， a deep understanding of the pathophysiology of CSM and OPLL is required. This article reviews the pathophysiology mechanisms， genetic models and related genes of CSM and OPLL， and aims to provide references for the clinical diagnosis and treatment of CSM and OPLL.
　　Key words：Cervical spondylotic myelopathy;Ossification of posterior longitudinal ligament;Genetics
　　脊髓型頸椎病（cervical spondylotic myelopathy，CSM）及后纵韧带骨化（ossification of posterior longitudinal ligament，OPLL）是引起颈部脊髓功能障碍最常见的两种原因。随着人类生活和工作方式的改变，CSM已成为常见的临床疾病，其以椎间盘退变为主要病理基础，包括相邻椎体后缘退变增生骨赘形成使该节段椎管管腔狭窄并导致脊髓的慢性压迫引起的临床症状和体征，这种退行性颈脊髓病的常见表现可从轻微的感觉障碍到四肢瘫痪和严重的括约肌功能障碍，患者普遍存在生活质量明显下降[1]。OPLL是亚洲人群中常见的一种异常病理改变，其特征是后纵韧带中病理性异位骨化形成。OPLL可以促进CSM的形成，同时许多CSM患者常常合并OPLL。Bednarik J等[2]研究发现，22.6%的OPLL患者将发展为CSM。另有研究显示，椎管狭窄超过60%、侧方发展的OPLL 及颈椎活动度过大均是脊髓病变的诱发因素[3]。对于无症状的OPLL，其发展为脊髓病的可能性为0～61.5%。近年来，有关CSM和OPLL的研究发现，除常见原因外，遗传因素、自身免疫、外交感神经、骨质疏松症、血管、炎症反应及颈部肌肉均与这两种疾病的发生发展相关。同时，CSM与OPLL的遗传研究为CSM和OPLL发病机制的研究和临床治疗提供了新的路径。目前，对CSM及OPLL的遗传模式及相关基因的研究已取得一些成果，这不仅有助于揭示相关易感因素的传递方式，还为疾病发生发展的研究开辟了新的生物学道路。基于此，本文对近年来有关CSM和OPLL的病理生理机制、遗传模式及相关基因的研究进行综述，旨在为CSM和OPLL的临床诊治提供参考。 　　1 CSM
　　1.1 CSM的病理生理机制  CSM是颈椎病中的一种类型，是颈椎结构退变导致椎管狭窄并压迫脊髓随后引起脊髓功能障碍或进行性残疾的疾病。当前颈椎病的患病率已明显超过以往常见的下腰痛，而且随着我国人均寿命的延长，此类以退行性变为基础的疾病必然增加[4]。CSM的临床症状和影像学表现较为多样，但其病理过程是一致的，这为疾病的早期防治、诊断及治疗提供了重要依据，对了解其临床表现具有重要意义，且有助于提高该病的诊治水平。在人的整个生命周期中，脊柱始终处于生理负荷状态，这可能导致椎间关节、后纵韧带和黄韧带的增生和钙化，也可能促进骨赘、骨刺以及椎体半脱位的发生，从而引起椎管直径减小，出现静态压迫。而椎管局部区域变窄，压迫神经根，将出现相应区域疼痛的症状;同时，动态脊髓的压迫（即过度的颈部屈伸运动）会反复损害脊髓功能。但静态和动态压迫并不能完全解释脊髓型颈椎病神经元损伤的机制。研究表明[5]，CSM的病理生理过程涉及多种因素和机制。Aljuboori Z等[6]在CSM患者的尸检研究中发现，受压迫节段的脊髓存在缺血性改变，如脊髓坏死和灰质空化等。说明脊髓的血液供应受到影响可导致脊髓神经元损伤、内皮细胞及小血管数量减少，而内皮细胞是血液-脊髓屏障的关键组成部分，其完整性的破坏可能导致外周炎性细胞侵入脊髓实质，进而造成脊髓神经元损伤，诱发CSM。血管渗透性增加可促进炎症分子和其他潜在细胞毒性蛋白释放到脊髓实质，从而促进脊髓实质水肿[7]，这种脊髓实质水肿可加剧神经损伤，并在CSM的慢性退行性过程中发挥重要作用[8，9]。此外，谷氨酸毒性[10]、自由基介导的细胞损伤[11]和凋亡[12]也被认为是CSM继发损伤的重要途径。
　　1.2 CSM的遗传模式  环境因素在CSM发病过程中起着重要作用，但遗传因素在CSM发生发展中的作用也不可忽视[13]。Mukerji N等[14]在双胞胎对比研究中发现了颈椎病的遗传易感性。Patel AA等[15]使用犹他州居民的族谱数据库研究CSM在非双胞胎之间的遗传模式，并对CSM患者亲属的相对患病风险进行评估，结果显示共486例居民患有脊髓型颈椎病，且其一级亲属的相对患病风险是三级亲属的5倍以上。目前已经证实家族关系与CSM的遗传易感性显著相关，但其具体遗传模式还有待进一步研究证实。
　　1.3 CSM相关基因  随着基因组学的发展，单核苷酸多态性和蛋白质组学的研究不断进步，CSM相关基因的研究也越来越多。载脂蛋白E（apoE）、骨桥蛋白（OPN）、BMP-4、胶原蛋白Ⅸ色氨酸（TRP2）、维生素D受体（VDR）、HIF-1a、环氧合酶2（COX-2）、ApaⅠ和TaqⅠ等基因均可能与CSM的遗传易感性、疾病严重程度或预后有关。Wang ZC等[16]研究了VDR、ApaⅠ和TaqⅠ的多态性，发现其与CSM患者密切相关，同时发现CSM和胶原蛋白9A2基因的色氨酸等位基因（Trp2）以及吸烟暴露之间存在一定联 系[17]。apoE是一种有效的血清蛋白，其通过与低密度和极低密度脂蛋白受体结合来调节血浆脂质水平，在各种中枢神经系统疾病的修复和再生中发挥重要作用，目前已知其与阿尔茨海默症、抑郁症等疾病密切关系。最新研究发现apoE与GSM密切相关，如Setzer M等[18]的研究显示，apoE4基因型与存在慢性颈髓压迫患者的CSM发病风险显著相关，并且该基因型的CSM患者在颈前路减压和椎体融合术治疗后症状没有明显改善，但这一观点还需大规模的前瞻性研究来评估其临床实用性。胶原蛋白Ⅸ是组织中胶原蛋白和非胶原蛋白之间的桥梁，已有研究表明[19]，編码胶原蛋白Ⅸ的基因与椎间盘疾病的发生密切相关，破坏胶原蛋白Ⅸ的表达可加速椎间盘退变。胶原蛋白Ⅸ的α2和α3链由COL9A2（Trp2）和COL9A3（Trp3）基因编码，Trp2中的色氨酸多态性导致了遗传性椎间盘疾病，而存在Trp3突变的患者CSM患病风险明显增加[20]。有关CSM患者Trp2和Trp3基因多态性的研究表明，CSM患者的Trp2等位基因频率明显较高，且与CSM的患病风险相关。OPN是一种非胶原细胞外基质糖蛋白，主要由骨和肾中的成骨细胞和破骨细胞产生，其在骨形态、免疫调节和炎症反应中起主要作用。OPN基因位于染色体4q21-25上，包含7个外显子，跨度约为11 kb。研究表明[21]，CSM患者的GG和G等位基因-66T>G多态性的频率明显高于健康人;但其-156G>GG和-443C>T等位基因的频率基本一致，说明OPN-66T>G多态性显著影响了OPN的局部表达和椎间盘炎性因子的水平。因此可以认为，OPN-66T>G多态性可能通过增加OPN的表达和炎症反应上调了机体对CSM的易感性，且促进了疾病不良结局。
　　2 OPLL
　　2.1 OPLL的病理生理机制  OPLL是一种特发性多因素疾病，其发病机制涉及遗传因素和非遗传因素，包括饮食、肥胖、后纵韧带生理劳损、年龄和糖尿病等。OPLL由后纵韧带内异位骨化形成，通常发生在颈椎水平，属于人口老龄化疾病，人群患病率约为1%～4%[22]。研究显示[23]，约17%的OPLL患者会出现颈髓病变，29%的无症状OPLL患者在未来30年内可继发脊髓病变。OPLL临床表现主要为脊髓病变和/或神经根病变，严重者可出现感觉运动功能障碍，甚至四肢瘫痪，这些表现多由骨化后椎管体积减小以及骨化的韧带压迫和损伤脊髓所致[24]。异位骨化可能是OPLL潜在的发病因素，多种生物力学和代谢介导的生长因子和细胞因子[25]被高度怀疑在异位骨化形成中起作用，如Sato R等[26]研究显示，新生血管形成、血管内皮生长因子阳性的化生软骨细胞和异常的胶原蛋白表达可能在软骨内骨化中发挥作用，进而诱发OPLL。目前尚无确切的OPLL病理生理机制，还需要大量的基因组学和蛋白质组学研究来提高临床对OPLL的认识。 　　2.2 OPLL的遗传模式  OPLL是一种复杂的多因素疾病，遗传和环境因素相互作用。为了确定OPLL的遗传模式，人们已经进行了一些遗传学研究。Terayama K[27]对347例OPLL患者的研究发现，OPLL患者父母的患病率为26%，兄弟的患病率为28%，该研究显示，OPLL患者一級亲属罹患OPLL的相对风险是普通人群预期发病率的5倍以上。也有研究显示，OPLL患者亲属罹患OPLL的相对风险是普通人群的7倍。OPLL患者的亲属的患病率很高，这意味着OPLL可能存在常染色体显性遗传模式，但这些研究均未能发现OPLL存在确切的常染色体显性或隐性遗传模式。同样，这些研究也否定了多基因遗传假说。总之，虽然已有研究表明OPLL遗传率很高，但目前尚缺乏确切的数据支持。
　　2.3 OPLL相关基因  目前研究普遍认为OPLL是多基因疾病。外源核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（E-NPP）基因一种跨膜金属酶，主要通过产生钙化抑制剂无机焦磷酸酯来调节软组织钙化和骨质矿化[28]，Koshizuka Y等[29]研究检查了E-NPP基因中的单核苷酸多态性，发现E-NPP可能是治疗OPLL的潜在靶点，但还需进一步的研究来阐明其在OPLL发生发展过程中的确切机制。骨形态发生蛋白和转化生长因子β在骨形成和代谢的病理生理学途径发挥着重要作用，单核苷酸多态性与这两种蛋白质密切相关，特别是骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-4和转化生长因子β1[30]。同时，单核苷酸多态性可能与OPLL密切相关。一项OPLL的全基因组关联研究在8p11.21、8q23.1、8q23.3、12p11.22、12p12.2和20p12.3的3条染色体上识别出26个单核苷酸多态性，这些单核苷酸多态性被认为与OPLL显著相关，其中6个单核苷酸多态性在复制试验中被确认为是对OPLL高度敏感的基因座，这些基因靶点为观察OPLL病理生理机制提供了新的途径。
　　3总结
　　CSM和OPLL均属属于脊髓退行性病变，两者互为病因，互相影响。在全球范围内，特别是亚洲，有着较高的发病率，给患者及社会带来了巨大的经济负担。虽然MRI、CT等影像学检查的诊断价值已被广泛认可，但仍有少数患者在影像学检查中有明确的脊髓受压而无明显临床症状。同样，部分患者经过手术治疗后症状仍无明显改变。目前有关CSM及OPLL的遗传模式及相关基因的研究已取得一些成果，已经明确部分CSM及OPLL的发病、病情严重程度及预后密切相关的基因，这些基因可能有助于明确诊断、治疗方案的选择以及预后评估。但有关CSM和OPLL的遗传学、病理生理学等研究仍需不断完善，相信随着基因技术以及分子生物学的发展，人们对CSM及OPLL的遗传特性及病理生理机制的了解也将不断深入。
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　　收稿日期：2019-08-11;修回日期：2019-11-19
　　編辑/钱洪飞
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