乳腺癌相关骨质疏松症的发病机制及防治

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　　摘要：近年来乳腺癌筛查手段和综合治疗水平不断提高，有效延长了患者的生存期。鉴于其总体预后良好，优化乳腺癌患者的长期生存质量至关重要。乳腺癌相关骨质疏松症是其中的一个研究热点，该病威胁着中、老年人，尤其是绝经后女性的身体健康，但是目前骨质疏松症的发现和诊断率都很低，常因无明显症状和体征被忽略，很多患者是在骨折时才发现有骨质疏松。本文从乳腺癌骨质疏松症的发生机制、评估手段、治疗方法进行综述。
　　关键词：乳腺癌;乳腺癌伴随疾病;骨质疏松症;骨密度
　　Abstract：In recent years， breast cancer screening methods and comprehensive treatment have been continuously improved， effectively prolonging the survival period of patients. Given its good overall prognosis， it is crucial to optimize the long-term quality of life of breast cancer patients. Breast cancer-related osteoporosis is one of the research hot spots. The disease threatens the health of middle-aged and elderly people， especially post-menopausal women. However， the current rate of osteoporosis discovery and diagnosis is very low obvious symptoms and signs are ignored， and many patients only discover osteoporosis when they fracture. This article reviews the pathogenesis， evaluation methods and treatment methods of breast cancer osteoporosis.
　　乳腺癌（breast cancer）約占女性恶性肿瘤的    1/4，根据全球癌症统计数据[1]，2018年有210余万新发病例，我国近年新发病例约30万/年。该病治疗采用手术为主，辅以化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等综合治疗方式。全球癌症生存趋势监测结果显示[2]，其五年生存率达70%以上。乳腺癌患者逐渐进入慢病管理期，因此，如何提高乳腺癌患者长期生存质量成为目前的重点问题。骨质疏松症（OP）是中老年女性常见疾病，以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征。根据WHO规定[3]：骨质疏松的定义为T值≤-2.5;T值在-2.5～-1.0为骨量减低;T值≥-1.0为骨量正常。骨质每丢失10%～12%，可使骨折风险增加2.6倍[4]。据估计，目前全世界已有超过2亿人患有OP，至少有40%的绝经后女性会遭受脆性骨折[5]。在我国，2010年骨质疏松性骨折花费约94.5亿美元，预估2050年将达到254.3亿美元[6]。OP相关性骨折不仅可致残，还可增加患者死亡的危险及社会经济负担。乳腺癌和骨质疏松症都是女性常见疾病，与体内雌激素水平密切相关，乳腺癌患者在治疗时发生的骨质疏松症和一系列骨相关事件已成为人们关注的焦点，临床对其重视不足难免会影响患者的生活质量和预后，需要关注乳腺癌相关骨质疏松症问题并尽早进行监测与干预，以提高患者长期生存质量。现就乳腺癌骨质疏松症的发生机制及其防治综述如下。
　　1发病机制
　　1.1乳腺癌的骨转移  据统计，晚期乳腺癌患者中有65%～75%出现骨转移[7]。乳腺癌骨转移患者体内钙磷代谢失常，以溶骨性损伤为主，造成骨质钙含量减少[8]。生理状态下，骨形成与骨吸收在RANK/RANKL-OPG系统的调节下维持动态平衡。当乳腺癌发生骨转移时，乳腺癌细胞通过分泌PTHrP（甲状旁腺激素相关蛋白）、IL-1、IL-6等因子，打破RANK/RANKL-OPG系统的平衡状态，继而引起骨质疏松等一系列骨相关事件。
　　1.2乳腺癌细胞的直接作用  有研究表明[9]，乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性，并导致破骨细胞活性增大，加速溶骨性损伤。乳腺癌细胞还能够分泌一些细胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代谢发生紊乱导致OP风险增加。
　　1.3乳腺癌治疗相关骨丢失
　　1.3.1乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失  辅助内分泌治疗已被证明可有效降低激素受体阳性的乳腺癌患者相关复发和死亡的风险，但同时也会引起骨密度降低，脆性骨折风险增加、骨关节病等骨相关不良事件。乳腺癌内分泌治疗药物大致分为选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂（AI）、促黄体激素释放激素（LH-RH）类似物等。
　　选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是指一组具有拟雌激素作用和抗雌激素作用的结构多样的人工合成的非甾体化合物，通过与雌激素受体的高度结合，选择性地作用于不同靶组织产生激动或拮抗作用。根据其化学化合物成分不同可分为以下几类：①三苯乙烯类：以他莫昔芬（TAM）为代表，也是临床上使用最广泛的内分泌治疗药物。TAM对骨组织的影响因月经状态的不同存在差异，对于绝经前及绝经后乳腺癌患者，分别主要表现为抗雌激素和类雌激素作用。Kyvernitakis I等[10]发现，使用TAM治疗的绝经前乳腺癌患者较健康绝经前女性的骨折风险高75%，而在绝经后女性并未显示出能够降低骨折风险。而Kalder M等[11]将36名激素受体阳性绝经后乳腺癌妇女随机分配接受TAM和依西美坦（EXE）治疗，比较其治疗后6、12、24个月BMD变化情况，其中TAM组腰椎BMD平均增加1%、1.5%、1.9%，而EXE组腰椎BMD平均降低了2.3%、3.6%、5.3%。目前美国食品和药物管理局尚未批准他莫昔芬用于治疗或预防任何人群的骨质疏松症。②苯并噻吩类：以雷洛昔芬最具有代表性，它有雌激素激动和雌激素拮抗剂双重作用，可选择性作用于雌激素通路，在骨骼中有雌激素样作用，对子宫和乳腺组织有抗雌激素作用。由于它对乳腺的治疗效果并不明显，故主要用于防治妇女绝经后OP。③其他类型：如苯并吡喃类、雌二醇类衍生物和哚类化合物、黄酮类化合物以及蒽醌类化合物等，临床不常用。 　　芳香化酶能够催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，绝经后女性体内雌激素主要由外周组织将雄激素通过芳香化酶转化而来，AI能够消除约95%以上的循环雌激素[12]，从而发挥抗乳腺癌作用。在过去十年，AI广泛应用于激素受体阳性（HR阳性）的绝经后乳腺癌妇女内分泌治疗。与TAM相比，已证明AI可改善绝经后乳腺癌患者无疾病和无复发生存率[13]。但AI的使用使循环雌激素水平明显降低，导致成骨细胞活性下降， 破骨细胞重吸收功能增强， 二者的动态平衡被破坏，最终引起骨密度下降，骨量减少， 长期使用甚至会导致关节症状（包括关节炎、关节病、关节痛和关节功能障碍）及肌肉痛，造成OP和骨折的发生率升高。部分患者甚至因关节疼痛等因素而终止AI治疗。Hong AR等[14]研究共纳入321名绝经后使用AI治疗的乳腺癌患者，测量其基线及治疗5年后腰椎、股骨颈及全髋部BMD值，结果显示骨密度较基线值均明显降低[腰椎（-6.15%），股骨颈（-7.12%）和全髋部（-6.35%）]。另有研究显示[15]，使用AI治疗的患者骨折风险增高17%，AI组较TAM组骨折风险升高35%。目前国内外针对使用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨健康管理已发布相关指南。
　　促黄体激素释放激素（LH-RH）类似物：戈舍瑞林是其代表性药物，主要通过抑制卵巢功能而急剧降低循环雌激素水平诱导卵巢萎缩，导致骨密度下降。
　　1.3.2乳腺癌化疗相关骨质疏松  乳腺癌化疗不仅能减少早期乳腺癌的复发转移风险，也可缓解晚期患者病情，延长生存期。但化疗常导致患者尤其是绝经前乳腺癌患者的骨密度降低，使骨质疏松及骨折的发生率增高，影响生存质量。Axelsen CT等[16]对152例早期乳腺癌患者进行分析，腰椎及髋部的骨密度较化疗前分别降低1.3%和2.9%。而在绝经前亚组，腰椎BMD比化疗前降低4.3%，较绝经后女性BMD下降更加明显。BMD在化疗的前6个月下降最明显，而辅助化疗与新辅助化疗对于BMD的影响无统计学意义的差别。
　　药物损伤卵巢功能是化疗后绝经前乳腺癌患者骨密度下降主要原因。乳腺癌化疗药物多有卵巢毒性，根据治疗方案和年龄的不同，有40%～95%经历化疗的女性会发生卵巢早衰[17]，引起闭经。患者体内雌激素水平迅速下降，打破了骨吸收与形成的平衡，导致骨质疏松。而绝经后患者骨密度的下降可能与化疗药物对成骨细胞及破骨细胞的直接影响有关。此外，绝大多数化疗药物会引起恶心、呕吐及肝肾功能损害，影响活性维生素D的形成及胃肠道对钙、磷、镁、维生素D的吸收，加快骨质流失。
　　1.3.3乳腺癌放疗相关骨质疏松  放疗是乳腺癌综合治疗的重要局部治疗手段。近年，保乳治疗已成为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治疗方法之一，术后必须加以放疗。放疗对治疗区域的骨骼可产生直接影响，导致骨骼萎缩。它还可以通过血管变化间接影响骨骼。放疗区骨折是放疗后的常见并发症，如受骨盆或胸部照射后的骨盆或肋骨骨折。
　　2預防及治疗
　　2.1乳腺癌患者骨质管理指南  法国的一篇关于乳腺癌辅助治疗相关骨质疏松症的共识[18]认为，接受全身化疗和/或芳香化酶抑制剂治疗的绝经后妇女、接受促黄体生成激素释放激素激动剂治疗的非绝经后妇女以及化疗结束后1年仍持续闭经的非绝经后妇女，这三类妇女都应进行骨健康评估，并接受干预措施，以消除骨丢失的危险因素。有严重骨质疏松性骨折病史和/或T值评分<-2.5的患者应接受抗骨质疏松药物治疗。FRAX评分（骨折风险评分）应用于指导T值在-1.0～-2.5患者的治疗决策。未达到骨质疏松药物治疗标准的患者应采取一般骨质疏松预防措施，基线T值<-1的患者应在18～24个月后进行骨密度测量，基线T值为>-1的患者应在3～5年后进行骨密度测量。
　　国际骨质疏松基金会（IOF）、北美华人生物医药协会（CABS）、欧洲钙化组织学会（ECTS）、免疫病理学交流学会（IEG）、欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会（ESCEO）、爱荷华州医学协会（IMS）及国际老年肿瘤学会（SIOG）关于绝经后乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨丢失联合声明[19]认为，对于所有开始AI治疗的绝经后乳腺癌患者，应评估骨折风险，并建议加强运动，补充维生素D和钙。在AI治疗期间，对于T值<-2.0或者T值<-1.5且同时有一个危险因素或者没有骨密度值但有两个危险因素者，均建议骨诱导治疗。对于T值>-1.5且无相对危险因素的患者应根据第一年的BMD的损失和绝经后骨质疏松症的当地指南进行管理，同时应定期评估依从性以及治疗12～24个月后的BMD。绝经后女性辅助双膦酸盐治疗后有额外的抗癌益处，骨转移风险降低34%，乳腺癌死亡率相对危险降低17%，由于骨复发及乳腺癌特异性死亡率降低，建议所有高复发风险的绝经后乳腺癌患者均应使用双磷酸盐治疗。
　　我国2015年“绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识” [20]认为，开始使用或正在使用AI的绝经后乳腺癌患者应每年检测并评估骨折风险，将骨丢失及骨质疏松危险分为三级，T值≥-1.0为低危;T值-1.0～-2.0为中危;T值≤-2.0或骨折风险评价工具预测10年主要骨折风险>20%或髋骨骨折>3%为高危。对于低危患者，应给予钙及维生素D治疗。高危患者应同时给予钙、维生素D及双膦酸盐治疗。中危患者中有2个及以上危险因素者按高危处理，其余按照低危处理。其中骨折危险因素包括骨密度T值<-1.5;年龄>65岁;体质指数<20 kg/m2;髋骨骨折家族史;>50岁有脆性骨折史;口服糖皮质激素>6个月;吸烟（目前吸烟和有吸烟史）。
　　2.2乳腺癌相关骨质疏松的治疗
　　2.2.1基础治疗  ①生活方式干预：加强营养，均衡饮食，建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡饮食;充足日照，以促进维生素D的合成;规律运动，建议每天30 min以上中等强度的运动，可有效降低骨质疏松发生率。戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡、和碳酸饮料、尽量避免或少用影响骨代谢的药物;②基本营养素补充：大多数关于维生素D研究都支持维生素D水平与乳腺癌风险之间的负相关关系。在对系统治疗后门诊随访的乳腺癌患者检测25-羟维生素D发现，约83.5%的乳腺癌患者存在维生素D缺乏或不足，主要是维生素D不足[8]。而乳腺癌患者可因维生素 D 缺乏或不足导致继发性甲状旁腺功能亢进症，促进骨吸收。在乳腺癌患者骨健康问题中，补充钙和维生素D是基础，所有抗骨质疏松的药物治疗都须辅以钙剂和维生素D。当钙剂、维生素D与双膦酸盐联用时，建议钙：1200～1500 mg/d，维生素D 400～800 IU/d[21]。 　　2.2.2药物治疗  治疗乳腺癌相关骨质疏松的药物主要分为以下几大类：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨代谢调节剂。①骨吸收抑制剂，即抑制破骨细胞功能的一些药物，如：双膦酸盐、地诺单抗（denosumab）、雌激素受体调节剂等，这类药物主要通过抑制破骨细胞的活性，使破骨细胞对骨的吞噬减弱，以预防骨丢失。双膦酸盐是预防和治疗骨质疏松症使用最广泛的药物。欧洲肿瘤协会建议任何开始或接受AI治疗且T值<-2.0的患者都应接受双膦酸盐治疗。美国临床肿瘤协会建议对于有明显骨质破坏的乳腺癌患者，每3～4周给予唑来膦酸4 mg或帕米膦酸90 mg[22]。地诺单抗是一种抗RANKL（核因子配体-κB的受体激活剂）单克隆抗体，通过抑制RANK-RANKL系统进而抑制破骨细胞的形成，能够使乳腺癌患者骨密度增加。与唑来膦酸相比，在实体瘤骨转移患者中地诺单抗更有效地延迟或预防骨相关事件，并且还防止了疼痛的发展[23]。但是由于地诺单抗的停药反弹效应具有不确定性，表现为多发性自发性椎体骨折的风险增加。因此它用于抗骨质疏松的二线治疗;②骨形成促进剂，可以通过增加成骨细胞的活性及数量而促进骨生长。目前唯一获得FDA批准的骨形成剂类药物是甲状旁腺激素类似物——特立帕肽，因其促进成骨作用比较强，所以在目前美国FDA推荐是终生只能使用24个月。这类药物因为价格昂贵，所以现在国内应用尚不广泛;③是骨代谢调节剂，它不能明显抑制破骨功能或者是促进成骨功能，仅有调节骨代谢的作用。包括活性维生素D或维生素D类似物、维生素K2等。
　　3总结
　　乳腺癌治疗相关的骨量下降、骨质疏松等导致脆性骨折风险增加，降低患者的生存质量。目前多强调使用AI的绝经后乳腺癌患者骨健康问题，对于一些年轻的乳腺癌患者，化疗、内分泌治疗等引发的骨密度降低、骨质疏松等问题尚未引起足够重视。积极地开展早期干预而不是等患者发展为骨质疏松症已发生骨折后再行治疗，将有利于改善乳腺癌患者的生活质量和预后。因此，对于乳腺癌患者首确诊、化疗、内分泌治疗期间，应定期监测骨密度、血钙、血清25羟维生素D及PTH水平，及时干预。基础治疗主要是进行一定量的负重运动、晒太阳、及时的钙和维生素D的补充。患者在开始进行内分泌治疗时就应补充钙及维生素D。对有骨质疏松或应用AI而骨丢失和骨质疏松风险高危者还应加用双膦酸盐治疗。
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　　收稿日期：2020-03-16;修回日期：2020-03-25
　　編辑/肖婷婷
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