中医外治法干预急性痛风性关节炎白细胞介素的研究进展

来源:用户上传      作者:李梅 王燕 邝丽娟

　　 【摘 要】 通过检索中医外治法治疗急性痛风性关节炎的最新文献，对其进行筛选、分类，概括总结近年来中医外治法治疗急性痛风性关节炎的研究进展及与白细胞介素的关系。血清白细胞介素在急性痛风性关节炎的发病机制中发挥着重要作用，众多中医外治法通过调节白细胞介素水平，达到控制急性痛风性关节炎的目的。
　　 【关键词】 痛风性关节炎;急性;中医外治法;白细胞介素;综述
　　 痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱，血尿酸（BUA）增高，尿酸盐结晶沉积于关节及其周围组织所致的特征性关节炎症[1]。急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）是原发性痛风最常见的首发症状，好发于下肢关节，起病急骤，迅速出现关节及周围软组织明显的红肿热痛。AGA反复发作，最终可导致关节功能损害，严重者引发痛风性肾病，给患者及社会带来沉重的经济负担，寻求安全有效的治疗方法尤为重要。目前，临床上用于控制AGA发作的西药有秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素[2]，虽然起效迅速，但有消化系统损害、心血管风险、药疹、肝肾毒性等风险[1-2]。中医药治疗本病具有安全有效、不良反应少等优势。通过查阅文献资料，本文对近年来中医外治法治疗AGA的相关文献进行综述，同时探讨中医外治法对AGA患者血清白细胞介素（IL）的影响，为中医药治疗AGA提供可靠的理论依据。
　　1 IL与AGA的关系
　　 痛风的主要生化基础为高尿酸血症（HUA）[1]，AGA的特征是产生各种促炎细胞因子[IL-1β、IL-8和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等]及中性粒细胞浸润，其中，IL-1β、IL-6及IL-8被认为是AGA发病机制中关键的细胞因子[3-5]。ZAMUDIO等[6]研究结果证实，尿酸盐晶体诱导的吞噬作用使得IL-1β、IL-6、IL-8等分泌增加，触发滑膜细胞的炎症状态，促进AGA的进展。ZENG等[7]研究显示，AGA患者外周血中IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照组，而非AGA组的抗炎因子IL-10、IL-37和转化生长因子β1（TGF-β1）水平高于AGA组。
　　1.1 IL-1β、IL-6 IL-1β是经典的促炎因子。李玲琴等[8]研究发现，痛风性关节炎患者血浆IL-1β浓度在急性期明显升高，并与外周血白细胞计数、BUA和红细胞沉降率（ESR）水平呈显著正相关。已有研究证实，下调IL-1β蛋白的产生可作为治疗AGA的有效方法[9]。IL-6主要由单核巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生。INOKUCHI等[10]研究结果提示，AGA发作时，血浆IL-6和C-反应蛋白（CRP）水平与炎症呈正相关。钱凯等[11]临床研究提示，血清L-1β、IL-6水平可作为痛风患者活动程度的标志物。
　　1.2 IL-8、IL-10 IL-8主要来源于巨噬细胞、上皮细胞及内皮细胞。CHEN等[12]研究证实，IL-8诱导吞噬的作用，可导致进一步的嗜中性粒细胞募集和AGA发生。同样，KIENHORST等[13]研究也证实，与健康者和其他炎症性疾病患者（如类风湿关节炎、系统性硬化症和皮肤炎）相比，AGA患者循环中的IL-8水平显著升高。IL-10是一种多功能的炎症与免疫抑制因子。CHEN等[14]研究发现，IL-10增加可诱导AGA的自然缓解。BROEREN等[15]研究表明，IL-10可减少关节炎症中IL-1β和IL-6的释放，对关节软骨具有保护作用。此外，JEONG等[16]研究发现，痛风性关节炎患者关节滑液产生的IL-10含量明显高于类风湿关节炎患者，更有利于症状的改善。
　　2 中医外治法
　　2.1 外 敷 成文广[17]用双柏散蜜（由生大黄、侧柏叶、泽兰、薄荷等组成）外敷患处治疗AGA，7 d后患者血清中IL-1、IL-8水平较治疗前显著下降。董玮等[18]用滇重楼巴布剂外敷患处，结果下调了AGA大鼠血清中IL-1β水平，大鼠关节肿胀也明显减轻，说明该药可通过降低炎性因子IL-1β水平，有效缓解AGA症状。于静等[19]用痹肿消散（由黄柏、苍术、蒲公英、冰片等组成）外敷治疗AGA大鼠，24 h后大鼠血清IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8水平较模型组明显降低，且未发现不良反应，提示痹肿消散可有效降低上述炎症因子，改善关节炎症。AGA病机以先天不足，肝肾亏虚为本，后天饮食劳倦不当、湿热、痰浊、瘀毒闭阻为标。上述中药多具有抗炎镇痛、抑菌、控制关节肿痛、通利二便、保护肾功能等作用，且外敷用药量较大，可有效起到清热祛湿、活血通络、消肿止痛的作用，从而有效改善关节炎症。
　　2.2 中药熏洗 林伯龙[20]临床研究发现，口服西药联合四妙散加减（由苍术、黄柏、薏苡仁、牛膝、土茯苓、金银花、赤芍等组成）熏洗患处治疗，可明显下调AGA患者IL-6、TNF-α水平，疗效优于对照组。苏攀[21]研究提示，苦参黄柏汤（由紫草、鸡血藤、刺蒺藜、五加皮等组成）熏洗治疗可促进AGA患者CRP、ESR及BUA水平的下降，踝-后足功能评分（AOFAS评分）的改善也优于西药组。杨会军等[22]分析发现，黄柏、金银花、虎杖、牡丹皮、灯盏花、秦皮等100多种中药的主要成分黄酮类、生物碱类及皂苷类等，可通过抑制IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子的释放及其信号通路的传导而发挥抗炎镇痛作用。AGA治疗方藥多为寒凉之品，某些中药内服有一定的不良反应，不宜过量;而中药外用可有效避免消化道等不良反应，熏洗法提高了药物的渗透率，有利于药物到达病灶，提高疗效。
　　2.3 针灸治疗
　　2.3.1 针刺疗法 针刺疗法具有明显的疏通经络、补虚泻实、调补阴阳等功效。许娜[23]取AGA家兔模型双侧后腿足三里、阴陵泉、三阴交穴位，采用赤凤迎源针法进行治疗，每日1次。结果7 d后，针刺组关节滑液IL-1β、TNF-α水平均明显低于模型组，且针刺组在关节红肿热痛、精神、步态等方面的改善程度优于西药组。汪娇[24]对AGA患者局部阿是穴进行梅花针叩刺治疗，结果治疗后患者血清IL-18的含量明显低于对照组。孙军刚等[25]对35例AGA患者进行挑刺治疗，以患处阿是穴为中心，进行散在、间隔挑刺治疗，结果3 d后，患者血清IL-2、IL-8及TNF-α水平明显降低，与另外35例秋水仙碱组疗效相当，视觉模拟评分法评分、BUA指标也得到了明显改善。AGA多以湿热蕴结为主，根据补虚泻实的治疗原则、针腧穴的分经主治规律及近治作用，AGA的治疗选穴以足三阴经为主，配伍病灶阿是穴，起到良好的健脾补肾、通经活络、清热化湿的功效。 　　2.3.2 火針 谢丽琴等[26]用火针对AGA大鼠进行治疗，主穴取患肢病症处，配伍行间、内庭、曲池、合谷、阳陵泉等穴位，每日1次。结果3 d后，大鼠镜下关节滑膜炎细胞浸润明显减轻;治疗7 d后，IL-1β水平明显降低，疗效与西药组相当。孙霞[27]的动物研究结果显示，造模后AGA大鼠模型关节滑膜中IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高，选取肿胀最高点处进行火针治疗，结果3 d后上述指标较模型组明显降低。王春秋[28]选取AGA大鼠模型踝关节肿胀最高处进行火针治疗，结果3 d后，大鼠关节基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平明显降低，其机制可能与下调IL-1β和TNF-α水平相关。火针具有“引气”和“发散”之功，可调畅气机、引邪外出，能迅速改善局部组织水肿、渗出，从而有效改善关节红肿热痛等症状。
　　2.3.3 电针 邱丽等[29]研究发现，电针疗法可明显降低AGA大鼠IL-1β mRNA的表达水平，与秋水仙碱组疗效相当。李跃兵等[30]对40只大鼠进行临床研究，造模后大鼠滑膜中TNF-α、IL-8蛋白和基因表达显著升高。电针组采用平补平泻法直刺患肢足三里、三阴交，以疎密波进行治疗。结果2周后，大鼠TNF-α mRNA和IL-8 mRNA的表达水平显著降低，且TNF-α mRNA水平改善明显优于西药组，证实了电针能够抑制AGA大鼠炎性因子及蛋白水平，发挥抗炎作用。张超男等[31]研究也证实，造模后AGA大鼠关节液TNF-α和IL-1β水平显著升高。电针组选取患侧三阴交、解溪和昆仑进行电针治疗。结果电针组和西药组TNF-α、IL-1β含量明显降低，关节功能障碍指数也明显改善。电针疗法刺激性强、作用面积大、疗效迅速，可调畅气血，有效改善血液循环，减轻病变关节的炎症反应。
　　2.3.4 刺血疗法 吕凯露等[32]研究提示，在AGA大鼠患肢的昆仑穴行点刺放血治疗后，其踝关节IL-10 mRNA的相对表达量升高，关节肿胀明显改善，疗效与西药组相当，提示刺血疗法可能通过促进局部IL-10的表达，促进炎症缓解。陈新华等[33]对AGA模型大鼠患肢足三里、阴陵泉进行刺血治疗，治疗后大鼠IL-1、IL-4、IL-10及TNF-α蛋白表达得到了明显改善，关节肿胀也显著好转。巫喜燕等[34]对40例AGA患者进行刺血治疗，选取患处关节的阿是穴、远端井穴进行透皮放血治疗，结果治疗3次后，患者血清IL-6、IL-8水平明显降低，关节肿痛也明显缓解，疗效优于对照组（秋水仙碱）。刺血疗法具有泻热解毒、活血祛瘀的作用，可迅速缓解关节肿痛;治疗AGA多选取五腧穴、郄穴，具有疏肝理气、行气活血、清利湿热等功效，配合足三阴经及患处阿是穴，具有通经络、调气血等作用，体现了“急则治标、缓则治本”的治疗原则。
　　2.4 其他疗法 除上述疗法外，AGA的中医外治法还有针刀、中药离子导入、艾灸、穴位注射等，或几种外治法联合使用。何丰明[35]研究发现，艾灸治疗可改善AGA小鼠关节滑膜IL-2、IL-4水平，有效缓解关节炎症。徐强[36]研究也证实，微创针刀治疗可有效降低AGA患者血清IL-1β、IL-6水平。陆燕云[37]临床研究发现，电针联合放血疗法可有效降低AGA患者血清IL-1β和IL-8水平，同时改善白细胞及BUA水平。
　　3 小 结
　　 综上所述，IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等在AGA的发病机制中发挥着重要作用，IL水平可作为临床疗效参考指标之一;探究药物作用于IL的可能机制，可为治疗本病提供一种新的思路。中医外治法治疗本病具有疗效确定、不良反应少、方法灵活、价格低廉、患者容易接受等优势，具有广阔的临床应用前景。
　　 但是，也存在一些问题：①已有众多研究证实，中医外治法可抑制IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症介质释放，有效改善AGA症状，但在分子生物、免疫机制方面有待进一步研究。②目前市场上用于治疗AGA的外用中药制剂相对较少，其基础研究相对匮乏，仍有很多药物作用机制研究不够深入，一定程度上限制了外治中药在临床中的应用推广。
　　③研究多以小样本为主，缺乏统一的中医诊断与疗效评定标准，因个体差异与药物治疗的有限性，难以选择最佳治疗方案。在临床上，当以整体观念为指导思想，结合患者病情，采用中西医结合治疗，内外兼顾，选择最佳治疗方案。同时，应制定科学、完善、系统的试验方案，进行多中心、大样本研究，对中药外治法的作用机制进行深入探索，从而为研发安全有效、患者使用方便的新剂型中成药提供循证医学的支持。
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　　收稿日期：2019-08-23;修回日期：2019-12-03
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