脂联素与非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎肝纤维化的关系

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　　摘要：脂联素（APN）是由脂肪细胞分泌的一种重要的脂肪因子，在调节脂肪功能和代谢相关疾病中发挥重要作用。近年来研究表明脂联素与多种类型的肝病关系密切，慢性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者循环脂联素水平显著降低，并且低APN与疾病进展相关，低脂联素可能成为预测NAFLD发生及肝纤维化的指标。而慢性病毒性肝炎患者APN水平升高，且随肝纤维化程度加重而升高，高脂联素可能作为一种辅助诊断病毒性肝炎相关肝硬化的潜在生物标志。本文就脂联素在NAFLD和病毒性肝炎肝纤维化中的作用作一综述，来评估其作为一种无创的标记物来诊断肝纤维化或肝硬化的可能性。
　　关键词：脂联素;肝脏;纤维化
　　中图分类号：R575.2                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.009
　　文章编号：1006-1959（2020）08-0022-04
　　Abstract：Adiponectin（APN）is an important fat factor secreted by adipocytes and plays an important role in regulating fat function and metabolism related diseases.In recent years，studies have shown that adiponectin is closely related to various types of liver diseases.The levels of circulating adiponectin in patients with chronic liver disease non-alcoholic fatty liver（NAFLD）are significantly reduced，and low APN is associated with disease progression.Low adiponectin may become a predictor The index of NAFLD occurrence and liver fibrosis.However，the level of APN in patients with chronic viral hepatitis increases and increases with the degree of hepatic fibrosis.High adiponectin may be used as a potential biomarker for the diagnosis of viral hepatitis-related cirrhosis.This article reviews the role of adiponectin in NAFLD and viral hepatitis liver fibrosis to evaluate its potential as a noninvasive marker to diagnose liver fibrosis or cirrhosis.
　　Key words：Adiponectin;Liver;Fibrosis
　　肝纖维化（liver fibrosis）是各种致病因素引起肝损伤所共有的病理事件，如果肝纤维化长期持续会导致肝硬化及终末期肝病。早期肝硬化是可以被逆转的，因此，准确的诊断及评估肝纤维化的程度是治疗慢性肝病抗纤维化的关键。长期以来，肝活检是肝纤维化诊断及分期的金标准，但活检是一种有创操作，并且存在着产生并发症以及取样误差的缺点。因此，发掘能够诊断肝纤维化的无创生物标记物意义重大。脂联素（Adiponectin，APN）是脂肪组织分泌至外周血的一种含量较高的脂肪因子，能够对机体发挥很多有益的作用，近些年来学者们发现APN与多种肝病的发生发展密切相关[1-3]，可能作为一个诊断肝纤维化的新的生物标记，本文就脂联素在NAFLD和病毒性肝炎肝纤维化中的作用作一综述。
　　1 APN
　　脂肪组织不仅仅是一种能量储存器官，更是重要的内分泌器官，分泌多种脂肪因子，其中APN是含量最丰富的脂肪组织特异性的脂肪因子。APN最早由Scherer等于1995年在小鼠3T-L1脂肪细胞中发现[4]。人APN位于染色体3q27，全长16 Kb，编码244个氨基酸。包括4个不同结构序列：氨基末端信号肽序列、特异性可变区序列、22个Gly-x-Y胶原样重复序列，以及羧基末端球状结构序列。APN主要由白色脂肪组织合成分泌，棕色脂肪组织少量表达，其它组织如骨、胎盘、心肌、垂体和骨骼肌中也有表达。脂肪细胞分泌的APN是单体形式，又称为“全长”APN（fAPN）。单体APN可以组装成不同大小的聚合体，如低分子量的三聚体、中分子量的六聚体和高分子量的十二至十八聚体。不同聚合体形式的APN发挥的生物学作用又有所不同。在组织器官局部微环境中，fAPN可被激活的单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞产生的弹性蛋白酶裂解为“球状”APN（gAPN）。Yamauchi T等[5]于2003年2月首次从人的骨骼肌细胞中克隆出两类APN受体AdipoR1、AdipoR2。2004年Hug C等[6]发现APN的另一种受体T-钙粘蛋白。AdipoR1表达较为广泛，在骨骼肌中表达最丰富，AdipoR2主要在肝脏中表达。T-钙粘蛋白在内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞中表达。 　　不同于其他大多数脂肪因子的是，APN的含量和肥胖的程度呈负相关。肥胖人群，尤其是内脏型肥胖者，APN水平显著降低，在成功减重后，APN水平升高[7]。APN和受体结合调节机体的许多重要器官的功能，APN表达失衡会引起肥胖相关的许多疾病，如代谢综合征、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等[8，9]。肝脏是机体糖代谢和脂代谢的重要场所，也是APN作用的主要靶器官。生理条件下，APN能够促进肝脏内脂肪酸氧化、降低脂类合成、抑制糖异生作用，增加胰岛素敏感性、抑制炎症反应[10-12]。当病毒、药物、酒精、炎症等因素持续作用于肝脏时，损伤激活的肝固有细胞和浸润的炎症细胞分泌多种炎症因子作用于肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC），HSC被激活转化为肌成纤维细胞，其增殖、收缩和趋化功能增强，合成过量ECM，导致肝纤维化的发生。APN通过作用于HSC、枯否氏细胞（肝巨噬细胞）和肝窦内皮细胞，发挥抗炎和抗纤维化作用。其发挥抗炎作用主要是通过抑制促炎因子（如TNF-α和IL-6）的表达，以及诱导抗炎细胞因子（如IL-10）的产生;其发挥抗纤维化作用主要通过抑制HSC的激活和增殖，诱导其凋亡;APN还下调TGF-β、结缔组织生长因子和胶原的表达[13-15]。多项研究分别用不同的药物、饮食诱导小鼠肝纤维化模型，结果均证实APN基因敲除鼠较野生型小鼠肝纤维化程度显著增强，而过表达APN后，能够显著减轻小鼠肝纤维化程度[16-18]。
　　2 APN和肝纤维化
　　2.1 APN和非酒精性脂肪肝  近年来，非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已逐渐成为全球范围内最常见的慢性肝病，成年人发病率高达30%左右[19，20]。NAFLD的病因目前公认与肥胖和Ⅱ型糖尿病相关，是代谢综合征的肝脏表现。肝脏病理表现为脂质过度沉积引起持续的低水平炎症及脂肪组织变性与重塑，根据肝脏病变和纤维化程度由轻到重可分为单纯非酒精性脂肪肝（nonalcoholic simple steatosis，SS）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），以及NASH相关性肝硬化。
　　多项研究报道，NAFLD患者较健康对照组相比，循环APN水平显著降低[21，22]，患者通过改变生活方式、药物、减肥手术等方式成功减重后，血清和肝脏表达APN表达均明显升高[23，24]。这些研究均提示低APN可能与NAFLD的发生有关。为了明确这一点，2011年Polyzos SA等[25]开展了一项荟萃分析，纳入了27项研究，共包含2243名受试者（698名对照组，1545名NAFLD患者）结果表明，NAFLD患者不论是表现较轻的SS亚型还是较重的NASH亚型，与对照组相比循环APN水平均显著降低，且两种亚型组间比较，NASH患者APN水平更低;但在有肝活检证实的研究中，虽然NASH患者APN低于对照组，但是病变较轻的SS患者和对照组间APN水平无统计学差异，该研究的缺陷是纳入的对照组不是健康人群，而是入院作减重手术或者做良性肿瘤切除的患者。因此，需要前瞻性的临床研究来进行进一步论证。在一项为期3年的前瞻性研究中（包含52例肝活检证实的NAFLD患者），患者APN水平从基线到3年后的变化程度与疾病进展无关[26]。与此不同的是，另外两项为期7年的前瞻性研究中均证明低APN与NAFLD的发生、进展有关。Zelber-Sagi S等[27]研究（纳入了213例参与者，依照代谢参数和超声检查诊断NAFLD）表明，基线时未发生而7年后发生NAFLD的患者，较随访终点仍未发生NAFLD的人群相比，基线APN水平更低，提示低APN是NAFLD发生的危险因素。Musso G等[28]的研究表明，虽然基线APN水平相似，但7年随访终点时NAFLD患者较未发生NAFLD的人群APN水平更低。出现差异的原因可能为入组病例的BMI值、诊断NAFLD的方式、患者的临床用药的影响（PPARγ激动剂或维生素E治疗能够上调脂联素水平）以及随访时间的差别。因此，為了明确低APN对于NAFLD疾病发生的预测及诊断意义，仍需进一步大规模、长期的前瞻性研究。
　　为了研究APN与NAFLD患者肝纤维化的关系，Salman A等[29]研究了54例肥胖的NAFLD患者（其中SS患者8例，NASH患者46例），Nazal L等[30]研究了70例接受减肥手术的肥胖患者（其中有30例NAFLD患者：8例为SS，22例为NASH）和69例健康对照;Savvidou S等[31]研究了49例NAFLD患者，结果均表明NAFLD患者血浆APN水平显著低于健康对照，且APN水平与肝纤维化程度呈负相关。这些研究证明了APN在NAFLD疾病进展中起保护作用，循环低APN是NAFLD发生发展的一个危险因素，可能能作为NAFLD患者肝纤维化程度的一个预测指标。上调APN的表达水平或激活APN受体信号通路可能成为治疗NAFLD的一种思路。但是需要注意到，这些研究未将NAFLD更严重的亚型-NASH相关肝硬化患者列入其中，有研究报道[32]，在NAFLD更严重的亚型-NASH相关肝硬化患者中，APN水平与患者纤维化分期无明显相关性，在肝硬化发展到晚期时APN水平反而升高[33]。分析这种现象产生的原因可能为：肝硬化晚期肝功能损伤较重可能影响APN的排泄，造成血清APN升高，另一方面，纤维化晚期肝脏炎症反应加重，为了抑制过重的炎症反应引起APN代偿性的增高。因此，在发生肝硬化的NAFLD患者中APN水平对肝纤维化程度的诊断意义有限。
　　2.2 APN和病毒性肝炎  与NAFLD明显不同的是，肝炎病毒慢性感染患者中，APN水平高于健康对照组。Chiang CH等[34]在台湾开展的一项基于大学生群体的横断面研究（纳入147名慢性HBV感染者和359名健康对照）以及Hsu CS等[35]的研究（322例HBV慢性感染者和870例健康对照）均表明HBV感染者血清APN显著高于健康对照。同样，在HCV慢性感染患者中APN水平也显著高于健康对照[36，37]。在NAFLD患者中APN水平降低，而在病毒性肝炎中反而上升，这种差异可能是由于这两类肝病病因学上的差异，也可能和肝损伤程度有关，肝炎病毒常引起较重的肝功损伤，进而影响APN的排泄，造成血清APN升高。关于升高的APN水平是否和病毒性肝炎患者肝纤维化程度相关，较多研究表明APN水平随肝纤维化程度加重而升高。Hui CK等[38]最早研究了100例不同临床分期的慢性乙型肝炎患者（CHB）的血清APN水平，结果表明，血清APN在晚期肝硬化患者中显著升高（r=0.45，P<0.001），接受抗病毒治疗（PEG-IFN及或拉米夫定）后显著下降，同时纤维化分期显著改善，提示APN可能能够反应病毒性肝炎肝纤维化程度，有较多研究支持这一观点，循环高APN水平与慢性病毒性肝炎患者纤维化分级呈正相关[39-42]。 　　但是也有一些研究顯示APN水平和肝纤维化分期无显著相关，包括Wong VW等[43]对266例CHB的研究，Carvalho RF等[44]对33例CHC的研究，推测产生这种分歧的原因可能是由于不同的研究纳入的患者肥胖程度、胰岛素抵抗、以及病毒的基因型差异。但是尽管高APN与肝纤维化程度分级的相关性仍有争议，但较为公认的是血清APN在中至重度肝纤维化的患者中较轻度纤维化和健康人群显著升高，因此血清高APN可能能作为一种辅助诊断病毒性肝炎相关肝硬化的标志物。
　　3总结
　　本文分析了两种最常见的肝脏疾病NAFLD和病毒性肝炎中APN与肝纤维化关系的临床研究，结果表明这两类肝病中，APN水平呈现不同的格局。在NAFLD患者中，循环APN水平显著降低，并且低APN与疾病进展相关，与肝纤维化程度呈负相关。肥胖、代谢综合征患者中，低APN可能成为预测NAFLD发生及肝纤维化进展的指标。而在慢性病毒性肝炎患者中，APN水平高于健康对照组，且随肝纤维化程度加重而升高。血清高APN可能能作为一种辅助诊断病毒性肝炎相关肝硬化的潜在生物标志。总而言之，APN与肝纤维化的发生受到机体代谢、免疫等多种因素影响，机制十分复杂，尚需进一步深入研究。
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