肠道菌群与肥胖发生和治疗的关系研究进展

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　　摘要：近年来，肥胖人群在全球的比例逐年增加，已成为威胁人类健康的重要疾病。随着肠道菌群的研究愈渐深入，人们逐渐认识到肠道菌群在肥胖的发生和治疗中发挥着重要作用。其积极参与机体代谢、导致肥胖及其并发症的发生，并可以作为肥胖治疗的新靶点，但是特定肠道菌群在肥胖发生中的作用机制以及通过调节肠道菌群从而治疗肥胖的分子机制尚不明确。据此，就近年来肠道菌群在肥胖发生和治疗中的研究进展进行了详细综述。
　　关键词：肥胖;肠道菌群;脂肪代谢;治疗机制
　　中图分类号：F24文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2019.08.043
　　肥胖是由体内过多的脂肪积聚而产生的一种疾病，过量的体脂累积会导致如心血管类疾病、II型糖尿病、肿瘤、阻塞性睡眠呼吸、骨关节炎以及抑郁症等一系列的并发症。肥胖主要是由身体质量指数（BMI）定义的，并通过腰臀比和总心血管风险因素进一步评估脂肪分布。世界卫生组织（WHO）规定BMI ≥30kg/m2可定义为肥胖。根据世界卫生组织（WHO）的统计数据显示，目前全球肥胖人群已超过三分之一，并仍以较快的速度逐年增长，且发病人群逐渐趋向于低龄化。而截止到2016年，中国超越美国成为全球肥胖人口最多的国家，肥胖人口已多达9000万，而超重人群已高达2亿。肥胖已成为威胁人类生活质量与生命健康的主要疾病之一。对于大部分肥胖人群而言，主要是由于过度饮食、缺乏锻炼的生活方式所导致，而一小部分肥胖患者是由于遗传因素，或者由后天疾病如：甲状腺功能减退、生长激素缺乏、暴食症等从而导致先天性肥胖。近年来，诸多研究结果显示肠道菌群失调与肥胖的发生有密切的关系，并有望成为治疗肥胖的新靶点。
　　肠道微生物系统是人体最大最复杂的微生物代谢系统，健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。研究表明人体内的肠道菌群总量重达1-2公斤，肠道细菌总数量是体细胞总数的10倍左右，肠道细菌基因组总量是体细胞基因组的100倍左右，因此我们将肠道菌群称为人体的“第二基因组”。肠道菌群积极参与机体代谢调节过程，从而与包括肥胖、肿瘤等诸多疾病的发生息息相关。
　　1肠道菌群的分类
　　由于个体差异的存在，个体间肠道菌群的组成和菌群比例均不尽相同，就像每个人的指纹一样具有特异性。在人类胃肠道内的细菌可构成一个巨大而复杂的生态系统，近端小肠的菌丛与胃内相近，主要为大肠杆菌和需氧菌;远段回肠中大肠杆菌仍恒定存在，厌氧菌如类杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属细菌数目渐渐多于需氧菌。在回盲瓣的远侧，主要菌种为粪杆菌属、双岐杆菌属和真杆菌属，细菌浓度急剧上升结肠细菌浓度高达1011～1012 CFU/ml，细菌总量几乎占粪便干重的1/3。根据肠道菌群代谢产物对机体的影响，可将肠道菌群分为“有益菌”，“中立菌”和“有害菌”三大类。“有益菌”如消化球菌、双歧杆菌以及乳杆菌等可以帮助肠道分解消化食物促进排便和新陈代谢，同时有助于维他命B1、B2、B6、K的合成 ，同时肠道中的比菲德氏菌可以刺激并提高身体的免疫机能，抑制病原菌在肠内繁殖，保持肠道中的健康状态。而肠道中“有害”菌群会导致肠道代谢受阻，轻则影响机体免疫力，引起疲倦、肌肤干燥、头痛、呕吐等身体不适症状，重则可诱发包括肠炎、肥胖以及部分肠道肿瘤等疾病的发生。
　　2肠道菌群改变可诱导肥胖的发生
　　1976年，Robert Koch等首先提出了细菌会导致疾病的观点，并制定了验证细菌与疾病相关性的法则——“科赫法则”。之后科学家们逐渐意识到，细菌不仅导致一些传染性疾病的发生，在一些非传染性的疾病如肥胖的发生过程中也发挥着重要作用。2006年，肠道菌群领域的研究先驱Jeffre Gordon团队首先将正常人群和肥胖人群的肠道菌群进行对比，研究结果显示与正常人群的肠道菌群组成相比，肥胖人群的腸道菌群中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌丰度比值明显升高，同时他们还将具有相似肠道菌群丰度的肥胖小鼠肠道菌群和正常小鼠肠道菌群分别移植到无菌小鼠的肠道中，实验结果显示移植了肥胖小鼠菌群的无菌小鼠相较于移植了正常小鼠肠道菌群的无菌小鼠体内脂肪重量比的增加了20%。2008年，Turnbaugh PJ等进一步尝试将一对体质分别为肥胖和正常的双胞胎兄弟的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，发现移植入正常人群肠道菌群的小鼠体重相对恒定在健康状态，而移植入肥胖人群肠道菌群的小鼠体重逐渐上升，并最终出现肥胖的症状。以上研究结果表明，肥胖人群和正常人群的肠道菌群有明显的不同，有些种类的肠道菌群，对肥胖症的诱导或抑制起关键作用，肠道菌群作为一种“环境因素” 密切影响着肥胖的发生。但是不同肠道菌群是如何影响肥胖的发生，其中机制如何？ 还有待进一步探讨，这也成为近年来肠道菌群领域研究的热点方向。
　　3肠道菌群诱导肥胖发生的代谢机制
　　目前，关于肠道菌群参与机体代谢机制的理论主要是认为肠道菌群通过释放化学信号与局部组织或远距离器官相互作用。肠道菌群主要通过以下三种途径导致肥胖和相关并发症的发生。
　　3.1肠道菌群影响能量的吸收
　　肠道菌群能产生大量促进食物发酵分解的糖苷水解酶，将其分解为单糖或短链脂肪酸，提高机体的代谢效率从而促进生物体吸收更多的能量，导致能量摄入超过消耗，从而引起肥胖。肥胖人群的肠道菌群中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌丰度比值明显升高就是因为这两类菌种有利于食物分解和能量吸收。
　　肠道菌群还能通过影响肠道代谢物的产生，从而调控机体的饥饿信号，这些代谢物被释放到血液循环系统中，能通过调节下丘脑神经内分泌途径从而影响机体的食欲和果腹感。这些菌群衍生的代谢物包括：乳酸、短链脂肪酸、乙酸等。乳酸能够由肠道中的乳酸杆菌 （Lactobacilli）、肠杆菌属 （Enterobacteriaceae） 和双歧杆菌属 （Bifidobacteria） 足量产生，是促进餐后饱腹感的重要神经递质。短链脂肪酸（SCFAs）不仅仅是重要的能量来源，也可作为重要的化学信号去调控胰高血糖素样肽和胃肠激素肽前体（pro-PYY）的基因表达从而增加血浆胰高血糖素样肽（GLP-1）和胃肠激素肽（PYY）含量，进而促进胃饥饿素的分泌，通过血液循环系统调控食欲。SCFAs也在脂肪细胞中通过激活它们的受体GPR43和GPR41参与胰岛素调控的脂肪堆积，这抑制了脂类分解并促进脂肪细胞的分化。另一项研究也表明，肠道菌群变化导致乙酸产量增加，继而激活自主神经系统，并伴随胃饥饿素分泌增加，从而导致过量饮食和肥胖。肠道菌群也能通过产生包括血清素和γ-氨基丁酸在内的神经刺激代谢物，影响对食欲的中央控制，因为这些神经递质涉及了能量平衡中的正常调控。 　　3.2影响与脂肪合成有关基因的表达
　　早在2004年，Bckhed F等曾尝试将多形拟杆菌VPI-5482接种至无菌小鼠肠道内，发现其体重增加了23%，说明拟杆菌属有促进脂肪累积的作用，并指出该现象可能与抑制禁食诱导脂肪细胞因子（fiaf）的表达水平有关，fiaf基因的高表达可合成大量抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），LPL能够减少脂肪积累、促进脂肪消耗。在正常体重人体内，fiaf基因在非饥饿状态下关闭，在饥饿状态下表达LPL从而消耗机体储存的脂肪为人体提供能量，而在肥胖患者体内fiaf基因长期处于关闭状态，无法有效消耗脂肪的同时还促进机体合成脂肪从而导致肥胖的发生。2013年，赵立平教授团队首次发现了阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae，E.cloacae）是一种可引起肥胖的细菌，它在肥胖症患者肠道内数量明显升高，甚至可达到1/3，通过特殊的营养配餐降低肠道内阴沟肠杆菌的数量后，肥胖患者体重也明显下降。同时，将肥胖患者体内的原有的优势菌种阴沟肠杆菌处理后接种于无菌小鼠体内，并喂食高脂饲料，发现该小鼠肥胖，且肥胖程度与吃了同样高脂饲料的有菌小鼠一致。而在此之前，Jeefre Gordon等已证明无菌小鼠吃高脂饲料不会产生肥胖现象，因此阴沟肠杆菌成为了第一个明确的可导致肥胖的肠道细菌。另外，这些小鼠肠道内Fiaf基因活性也明显降低，提示阴沟肠杆菌诱导肥胖的机制可能与抑制小鼠肠道内fiaf基因活性有关。
　　3.3引起系统慢性炎症，诱发肥胖等代谢性疾病
　　已有研究证实，肥胖和慢性低度炎症的产生有关（Lumeng CN，Saltiel AR （2011） Inflammatory links between obesity and metabolic disease.J Clin Invest 121：2111-2117），大量研究表明肠道菌群在诱导机体慢性炎症的过程中发挥作用。肠道菌群不仅直接影响能量的吸收和代谢以及通过调控局部的基因表达来控制脂肪的产生和囤积，其也可以与宿主远端的脂肪组织、肝脏和大脑“交流”，通过多种途径来调控机体代谢。越来越多的证据表明，革兰氏阴性致病菌所产生的细菌脂多糖LPS在啮齿类动物和人类肥胖的发生发展中都发挥了重要作用。Troseid等研究发现减肥手术的抗糖尿病机制可能与血浆中LPS水平降低有关，甚至可能是 LPS 降低所导致的结果，这一研究从侧面证实了LPS在肥胖以及其相关并发症发生发展过程中的重要作用。
　　4肠道菌群在肥胖治疗中的应用
　　近年来，多项研究表明肠道菌群与宿主相互作用，作为环境因素在肥胖中发挥极大的作用，并且有望成为治疗肥胖的新靶点。通过靶向肠道菌群治疗肥胖的策略主要包括通过饮食干预、化合物干预或者粪菌移植来改变肥胖患者体内肠道菌群结构，从而达到治疗肥胖，改善患者体质的目的。
　　4.1饮食干预治疗肥胖
　　研究表明膳食纤维有利于维持肠道菌群健康，增加其多样性和功能， 膳食纤维及其菌群代谢产物如短链脂肪酸等，可增强肠道屏障功能，促进粘液生成和连接蛋白表达、降低肠腔内的氧含量、维持免疫系统健康，膳食纤维还能结合并调节营养物质和胆汁酸的吸收和代谢，其菌群代谢产物阿魏酸也对身体有益。因此尝试通过饮食干预来治疗肥胖及其相关代谢性疾病是极具潜力且相对安全的一种治疗方式。上海交通大学赵立平研究团队最先以“药食同源”作为研究核心，尝试通过饮食干预来治疗肥胖。以遗传性肥胖患者“小胖威利”作为研究样本，经过六个月的饮食干预为参加营养干预试验的“小胖威利”患儿提供了以苦瓜、山药、富含膳食纤维的食物以及益生元为核心的膳食，经12周营养干预后，“小胖威利”患者饥饿感明显缓解，暴食症得到较好控制，体重显著下降，血糖、血脂、血压等各种代谢指标显著改善。在饮食干预过程中，通过对肠道菌群的高通量分析发现饮食干预改善了“小胖威利”患者的菌群结构，其中双歧杆菌等有益菌升高，能够引发炎症和破坏血管的毒素产生菌种如阴沟肠杆菌等减少。科学家还拼接出100多个优势肠道细菌的高质量基因组草图，找到了产毒素的细菌，这些细菌有望成为肥胖治疗的新药靶。
　　4.2化合物干预治疗肥胖
　　赵立平巧妙的将小檗碱与肠道菌群相联系，提出了小檗碱在穿过肠道的过程中，改善了肠道菌群的结构，减少内毒素入血，从而缓解炎症，达到对糖尿病治疗这一目的的猜想。之后，他以大鼠作为实验模型，同时喂以高脂饲料与小檗碱，结果发现大鼠的肥胖与胰岛素抵抗反应得到了明显的缓解。这项实驗，不仅为肠道菌群对肥胖的治疗提供了新的思路，也为对中药作用机制的研究找到了新方法。在此之后，有多篇类似的研究逐渐出现，近日研究人员考察了冬虫夏草中虫草菌丝（HSM）及其多糖提取物在高脂饮食小鼠（HFD）模型中对饮食导致的肥胖及II型糖尿病的预防效果，研究发现其高分子量多糖提取物（>300kDa）可使肥胖小鼠的体重减少50%同时缓解其代谢障碍，小鼠肠道完整性增强、全身炎症减少、胰岛素敏感性增加并且脂代谢相关指标明显改善。肠道微生物分析显示虫草多糖可选择性的促进Parabacteroides goldsteinii类肠杆菌生长，该菌种已被证实与肥胖负相关。FMT联合抗生素治疗显示新霉素敏感性菌群与肥胖负相关，是虫草抗肥胖作用中的关键因素。HFD小鼠直接受活P.goldsteinii喂养可降低体重，增加脂肪组织发热量，增强肠道完整性，减少炎症和胰岛素抵抗。研究认为虫草多糖以及P.goldsteinii肠杆菌具有治疗肥胖及II型糖尿病的潜力。研究人员还尝试将灵芝多糖应用于缓解糖尿病的胰岛素抵抗，研究结果显示，灵芝多糖（GLP）可降低血浆中的胰岛素浓度，并逆转高脂饮食诱导的系统性胰岛素抵抗;还可缓解低程度慢性炎症，并降低脂肪组织中的脂肪代谢; GLP通过抑制附睾脂肪中激素敏感性脂肪酶、脂肪酸结合蛋白4、TNF-α及IL-6的基因表达，减少血浆甘油三酯及非酯化脂肪酸的外流，从而导致外周组织中的异位脂肪积累及肝脏胰岛素调节的脂肪生成。龙眼多糖被发现可通过调节肠道菌群来调节机体免疫，可以显著增加IgA、 IgG、IgM、IL-6、IFN-γ和TGF-β水平，改善免疫指标。 　　4.3糞菌移植干预肥胖
　　美国麻省总医院在2013年开始进行“粪便细菌移植术（FMT）”的研究，他们从体型肥胖及纤细的人身上萃取粪便中的微生物群，并分别植入到实验鼠体内。从实验结果中发现，被移植入纤瘦者粪便萃取物的老鼠明显变瘦。上海交大医学院附属瑞金医院宁光院士团队一项最新研究尝试使肥胖小鼠口服多形拟杆菌（BT菌）可降低小鼠血清谷氨酸浓度，增加脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸氧化过程，从而降低脂肪堆积，达到减重效果。2016年1月，已有团队尝试将粪菌移植技术应用于临床试验，期望将身材纤瘦者捐助的粪便急速冷冻后，制成胶囊给肥胖的受试者服用，并从中观察瘦子体内的肠胃微生物群是否能取代体内原有的微生物群，药丸是无臭、无味且双层密封的，以确保药丸在到达大肠内的正确位置前，不会释放出来。参加这项实验的21名肥胖者不用改变日常的生活习惯及饮食，而研究人员在他们连续6周食用完胶囊后，会追踪第3、6、12个月时的体重跟健康状况。若是实验成功，即代表微生物群的转换能够改善人体的新陈代谢状况，可以改善现代人的肥胖问题及胰岛素抗性等代谢相关问题。
　　5总结与展望
　　肠道菌群作为人体的“第二基因组”，其可通过影响肠道能量吸收，调节肠道中脂肪代谢相关基因，造成机体炎症状态等多种途径导致肥胖的发生，其不仅通过局部调节，并可通过多途径调节机体其他器官的功能从而参与调节机体代谢。与此同时，通过探索肥胖患者和正常人群肠道菌群及代谢的差异，以改善肠道菌群结构为治疗肥胖的新思路的相关研究逐渐贴近我们的生活。然而，以肠道菌群，为靶点治疗肥胖的相关研究，还需要更大范围内的临床数据作为支撑。由于肠道菌群的多样性和复杂性，对肠道菌群与机体代谢机制的研究依旧任重而道远。
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