AT1R基因多态性与高血压患者左室舒张功能不全的相关性

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　　[摘要]目的 研究血管緊张素Ⅱ-1型受体（AT1R）多态性与高血压患者左室舒张功能不全的相关性。方法 选取2018年1～5月我院收治的100例原发性高血压（EH）患者作为研究对象，检测所有入选患者AT1R基因分型，测量其血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、心率（HR）、左室舒张功能指标[舒张早期峰值血流速度（EPFV）、舒张晚期峰值血流速度（APFV）、EPFV/APFV、E峰减速度时间（DT）、等容舒张时间（IVRT）、二尖瓣口舒张早期E波的峰值流速/二尖瓣环运动的峰值速度比值（E/Em）]、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）指标[血浆醛固酮（ALD）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）]、血浆B型钠尿肽（BNP），并分析各项指标与AT1R基因分型的相关性。结果 三种基因类型的SBP、DBP、HR、左室舒张功能各项超声指标、血浆BNP及RAAS指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。AT1R基因不同类型与SBP、DBP、HR、ALD、AngⅡ、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相关（r均≥0.3，P<0.05）；AT1R基因不同类型（AA、AC、CC）与EPVF、EPFV/APFV均成负相关（|r|均≥0.3，P<0.05）。AngⅡ、ALD与SBP、DBP、HR、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相关（r均≥0.3，P<0.05）；AngⅡ、ALD与EPVF、EPFV/APFV均成负相关（|r|均≥0.3，P<0.05）。结论 AT1R基因多态性与EH患者的血压、HR、血浆BNP水平、左室舒张功能指标、RAAS指标具有明确的相关性。
　　[关键词]原发性高血压；AT1R基因；左室舒张功能不全；肾素-血管紧张素-醛固酮系统
　　[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（c）-0004-04
　　Correlation between AT1R gene polymorphism and left ventricular diastolic dysfunction in patients with hypertension
　　CHEN Wei-da CUI Long-rao DONG Tian-wei▲
　　The First Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China
　　[Abstract] Objective To study the correlation between angiotensin Ⅱ type 1 receptor （AT1R） polymorphism and left ventricular diastolic dysfunction （LVDD） in patients with hypertension. Methods One hundred patients with essential hypertension （EH） admitted to our hospital from January to May 2018 were selected as the research objects. The AT1R genotyping in all selected patients was detected. The blood pressure （systolic blood pressure [SBP]， diastolic blood pressure [DBP]）， heart rate （HR）， left ventricular diastolic function index （early diastolic peak blood flow velocity [EPFV]， late diastolic peak blood flow velocity [APFV]， EPFV/APFV， E-peak deceleration time [DT]， isovolumic relaxation time [IVRT]， peak velocity of early E-wave of mitral valve diastolic/peak velocity ratio of mitral annulus motion [E/Em]）， renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） index （aldosterone [ALD]， angiotensin Ⅱ [AngⅡ]） and plasma B-type natriuretic peptide （BNP） were measured among different genes， and the correlation between various indicators and AT1R genotyping was analyzed. Results There were significant differences in SBP， DBP， HR， left ventricular diastolic function， plasma BNP and RAAS among the three gene types （P<0.05）. There were positive correlations between different types of AT1R gene （type AA， AC， CC） and SBP， DBP， HR， ALD， AngⅡ， BNP， APFV， IVRT， DT and E/Em （r≥0.3， P<0.05）. The different types of AT1R gene （type AA， AC， CC） were negatively correlated with EPVF and EPFV/APFV （|r|≥0.3， P<0.05）. Ang II and ALD were positively correlated with SBP， DBP， HR， BNP， APFV， IVRT， DT and E/Em （r≥0.3， P<0.05）. Ang II and ALD were negatively correlated with EPVF and EPFV/APFV （|r|≥0.3， P<0.05）. Conclusion The AT1R gene polymorphism has a clear correlation with blood pressure， HR， plasma BNP level， left ventricular diastolic function index and RAAS index in EH patients. 　　[Key words] Essential hypertension； AT1R gene； Left ventricular diastolic dysfunction； Renin-angiotensin-aldosterone system
　　原发性高血压（EH）是一种常见的心脑血管系统病变，患者在长期血压异常升高的状态下可诱发左心室（左室）重构，导致左室舒张功能不全[1-3]。诱发EH的因素较复杂，但与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活具有密切相关性，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及其受体与EH的形成、演进及心、脑并发症的发生间关系最为密切。目前已知的AngⅡ受体包括4类亚型，分别为AngⅡ-1型受体（AT1R）、AngⅡ-2型受体（AT2R）、AngⅡ-3型受体（AT3R）、AngⅡ-4型受体（AT4R），其中AT1R在EP患者心脑血管的病理变化过程中作用最为显著。AT1R以收缩血管、水钠潴留与增殖血管平滑肌细胞为主要生理功能。人体内AT1R为AT1R基因编码所合成，共有5种基因多态性，其中A1166C变种因与EP的形成进展、高血压性心力衰竭、脑卒中、动脉粥样硬化、过敏性紫癜等心脑血管病变具有相关性而被广泛关注[4-6]。A1166C位于3′非翻译区当中出现A/C颠倒，而形成3种基因类型分别为AA、AC、CC型。为了研究AT1R基因AA、AC、CC三种类型与EH患者左室舒张功能不全的相关性，本院特开展本次研究，以期为今后EH的治疗提供参考，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2018年1～5月我院收治的100例EH患者作为研究对象，依据剔除标准剔除6例患者，实际共纳入94例患者。采取聚合酶链式反应（PCR）检测94例入选患者的AT1R基因分型，其中携带AT1R AA型基因的患者39例，携带AT1R AC型基因的患者27例，携带AT1R CC基因的28例。AA型患者中，男21例，女18例；年龄45～78岁，平均（61.54±8.16岁）；EH病程8～21年，平均（8.07±4.96）年；合并症：糖尿病11例，高脂血症16例，冠心病5例。AC型患者中，男15例，女12例；年龄46～79岁，平均（62.01±8.69）岁；EH病程7～22年，平均（14.63±5.32）年；合并癥：糖尿病9例，高脂血症11例，冠心病4例。CC型患者中，男16例，女12例；年龄45～78岁，平均（60.92±7.83岁）；EH病程6～21年，平均（13.96±5.17）年；合并症：糖尿病11例，高脂血症12例，冠心病6例。三种基因类型的性别、年龄、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究于我院医学伦理委员会批准后开展。
　　1.2纳入及排除标准
　　诊断标准：①《中国高血压防治指南》；②《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》[7-8]。纳入标准：①同时符合上述两项诊断标准的患者；②在本院行超声心动图检查表明左室收缩功能为正常～轻度异常，左室射血分数高于45%；③存在明确的左室舒张功能不全；④美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；⑤在知晓本次研究相关内容后自愿参与并签署了知情同意文件的患者。排除标准：①继发性高血压及其他类型的高血压患者；②肝、肾功能严重不全的患者；③处于哺乳期、妊娠期、心脑血管事件急性期、手术与严重外伤恢复期等特殊生理、病理时期的患者；④合并慢性阻塞性肺疾病的患者；⑤心肌病、心脏瓣膜病、缩窄性心包炎等心脏病患者；⑥恶性肿瘤患者。剔除标准：①接受本次研究相关检查前失访的患者；②急性心脑血管事件、突发其他重大疾病、创伤等可能影响检测结果的患者；③患者自愿退出。
　　1.3方法
　　①测量患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）。②左室舒张功能超声指标检测：全部患者均在本院接受超声检查，分别行多普勒超声、二维超声、M型超声、TDI超声检查各项超声指标。③RSSA指标与血浆B型钠尿肽（BNP）检测方法：采取患者空腹清晨外周静脉血5 ml，使用离心机按3000 r/min速度离心10 min，取得血浆后，按免疫层析法测定BNP水平，按化学发光方法测定血浆醛固酮（ALD）与AngⅡ水平。④研究方法：比较三种基因类型患者上述各项指标的差异性，分析AT1R基因各类型与上述各项指标间的相关性，并分析RSSA指标与血压、血浆BNP水平、左室舒张功能超声指标间的相关性。
　　1.4观察指标
　　观察AA、AC、CC型患者的SBP、DBP、HR、左室舒张功能超声指标[舒张早期峰值血流速度（EPFV）、舒张晚期峰值血流速度（APFV）、EPFV/APFV、E峰减速度时间（DT）、等容舒张时间（IVRT）、二尖瓣口舒张早期E波的峰值流速/二尖瓣环运动的峰值速度比值（E/Em）]、RAAS指标（ALD、AngⅡ）及血浆BNP水平。
　　1.5统计学方法
　　采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采取LSD-t法分析；两组连续变量相关性采取Pearson分析，等级变量相关性采取Spearman分析，以|r|≥0.3为具有相关性，|r|值越高表明相关性越高，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1三种基因类型血压、HR的比较
　　三种基因类型的SBP、DBP、HR比较，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步两两比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
　　2.2三种基因类型左室舒张功能超声指标的比较
　　三种基因类型的左室舒张功能各项超声指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步两两比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。 　　2.3三种基因类型血浆BNP、RAAS指标的比较
　　三种基因类型的ALD、AngⅡ、血浆BNP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步两两比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
　　2.4 AT1R基因多态性与各项指标的相关性分析
　　AT1R基因AA型赋值为1，AC型赋值为2，CC型赋值为3。AT1R基因不同类型与SBP、DBP、HR、ALD、AngⅡ、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相关（r均≥0.3，P<0.05）；AT1R基因不同类型与EPFV、EPFV/APFV均成负相关（|r|均≥0.3，P<0.05），具体见表4。
　　2.5 RAAS系统指标与各项指标的相关性分析
　　AngⅡ、ALD與SBP、DBP、HR、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相关（r均≥0.3，P<0.05）；AngⅡ、ALD与EPVF、EPFV/APFV均成负相关（|r|均≥0.3，P<0.05），具体见表5。
　　3讨论
　　近年来，我国EH发病率呈现出逐年递增趋势，这一现象的发生主要与我国经济水平提高后国民饮食结构发生重大改变、遗传、环境等因素有关，另一方面也与国民健康意识逐渐提高、定期体检人数大幅升高有关。人体的血压长期处在高于正常水平上限的异常状态下，心、脑、血管等靶器官均可出现不同程度的损伤[9-10]。人体为完成血液循环的需求，在血压水平异常升高的情况下，左室收缩力度必将随血压升高而加强，以拮抗过高的外周阻力完成血液泵注全身需要，长期如此可诱使左室重构。以过度负荷为诱因的左室结构改变是左室舒张功能不全的病理基础[11-12]。EH患者合并心室重构时主要可见左室肥厚（LVH）、心肌纤维化等临床表现。因此左室重构的发生可导致心肌顺应性减低、硬度上升及左室舒张功能障碍，久之则可发生室性心律失常、心力衰竭、心肌缺血、脑卒中等心脑血管系统病变。BNP为近年来临床上常用的一种新型心力衰竭诊断定量标志物，其能够准确地反映左室收缩功能情况，也可准确反映左室舒张功能情况、右室功能情况与瓣膜功能状态[13-14]。射血分数正常的心力衰竭在临床诊断中具有一定难度，而以BNP为标志物辅助诊断能够有效提高临床诊断的准确率。这主要是由于左室肥厚、心室应力上升、容量负荷加大可直接导致左室合成内源性BNP从而使血浆中的BNP水平出现异常高表达，因此检测血浆BNP的水平可准确诊断左室舒张功能障碍。RAAS是EH形成与进展的一项重要诱因，其主要通过调节人体外周循环的阻力及血容量而起到控制血压的作用[15]。AngⅡ可增强血管的收缩功能、促进肾上腺皮质合成分泌ALD，因此AngⅡ为RAAS激活的一项主要因素，也是促使血压异常升高的一个重要诱因。AngⅡ能够加强氧化辅酶Ⅱ的活性，或还原辅酶Ⅱ从而生成过量超氧负离子，诱导血管的氧化应激反应与炎性应激反应，加重内皮功能异常，从而发挥促进动脉粥样硬化、心血管病变形成与进展的作用。
　　本研究结果显示，携带不同AT1R基因类型EH患者的血压、HR、左室舒张功能超声指标、BNP水平及RAAS指标比较，差异有统计学意义（P<0.05），且表现为AA型优于AC型、CC型，AC型优于CC型，提示CC型患者的血压可能更高、HR更快、左室舒张功能更差且BNP、ALD、AngⅡ水平更高，因此对此类患者的治疗更应注意评估疗效并及时调整治疗方案与用药剂量。相关性分析结果显示，AT1R基因的AA型、AC型、CC型不同分型与EH患者的血压、HR、左室舒张功能超声指标、BNP水平及RAAS指标均具有统计学相关性，其中与左室舒张功能超声指标APEV、IVRT、DT、E/Em均成中度正相关性（0.5≤r<0.8，P<0.05），与左室舒张功能超声指标EPFV、EPFV/APEV均成中度负相关性（0.5≤|r|<0.8，P<0.05），而与RSSA指标AngⅡ、ALD均成高度正相关性（r≥0.8，P<0.05），提示不同AT1R分型的EH患者RSSA激活程度存在着明确相关性，其相关性的特征亦为CC型较AA型、AC型严重，AC型较AA型严重。鉴于RSSA激活在EH形成、演进发挥的重要作用，本研究对RSSA指标与左室舒张功能进行了相关性分析，结果显示，RSSA指标AngⅡ与各项左室舒张功能超声指标间均具有高度相关性（|r|≥0.8，P<0.05），ALD与EPFV、APFV、EPFV/APFV、IVRT、DT间均具有中度相关性（0.5≤|r|<0.8，P<0.05），与E/Em也具有高度相关性（r≥0.8，P<0.05）。提示RSSA在AT1R基因不同分型EH患者的左室舒张功能不全中均发挥着重要作用，CC型患者RSSA激活程度较其他两种分型更严重，左室舒张功能随之降低且降低辐度高于其他两种分型。
　　综上所述，AT1R基因多态性与高血压患者的左室舒张功能不全、RSSA激活及血压、HR等指标均具有明确的相关性，相关的特征为CC型患者左室舒张功能不全、RSSA激活程度及血压、HR等指标均较其他两种类型患者更为严重，而AA型患者各项指标则优于AC型与CC型。
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　　（收稿日期：2018-07-02 本文编辑：任秀兰）
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