金银花抗感染作用研究进展

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　　[摘要] 金银花作为经典的具有清热解毒、宣散风热功效类中药，被广泛应用到多种中药复方制剂和中西药制剂中，用于痈肿疔疮、喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒、温病发热等证的治疗，而目前有关金银花抗感染作用的相关研究结论缺乏系统性和可比性。本文通过查阅近年来国内外金银花药理作用相关文献，对金银花的抗感染作用进行系统综述，以明确金银花抗感染作用及其主要机制，对深入发掘其抗感染功效，遏制日益严重的病原微生物耐药问题具有重要意义。
　　[关键词] 金银花;化学成分;抗感染;作用机制
　　[中图分类号] R285          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2019）12-0165-04
　　Advances in anti-infective effects of honeysuckle
　　LI Yongwei1   WANG Zhisheng2   LIU Xinwei1
　　1.The Second Affiliated Hospital of He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou   450002， China; 2.He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou   450008， China
　　[Abstract] As a classic Chinese medicine with heat-clearing and detoxifying effects， honeysuckle is widely used in a variety of traditional Chinese medicine preparations and Chinese and western medicine preparations for carbuncles， sore throat， erysipelas， heat and blood stasis， cold and fever. The current research conclusions about the anti-infective effects of honeysuckle are not systematic and comparable. In this paper， we reviewed the related literatures on the pharmacological effects of honeysuckle in recent years， and systematically reviewed the anti-infective effects of honeysuckle to clarify the anti-infective effect of honeysuckle and its main mechanism， which is of great significance in exploring the anti-infective effect of honeysuckle and curbing the growing problem of pathogenic microbial resistance.
　　[Key words] Honeysuckle; Chemical composition; Anti-infection; Mechanism
　　中药是天然药物中的精华，很多中草药具有抗感染作用，而且也很少产生耐药现象，可为细菌抗感染提供新的思路。本文对常见中药金银花抗感染的研究作以总结，以期为中药抗感染的研究提供参考。金银花，其性味甘寒，气味芳香，入肺经、心经和胃经。常用于身热、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等热性病的治疗，效果显著[1，2]。金银花提取物及其主要成分具有抗细菌、抗真菌、抗病毒及其他病原微生物的作用。
　　1金银花及其提取物对细菌的作用研究
　　1.1对革兰阳性菌的作用
　　针对金银花抗革兰阳性菌的研究主要集中在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肠球菌和蜡样芽胞杆菌。胡璇等[3]报道四倍体和二倍体金银花水提物对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（minimal inhibit concentration，MIC）均为7.81 mg/mL，对乙型溶血性链球菌最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）和MIC分别为125 mg/mL、31.25 mg/mL。国外研究显示金银花水提物、醇提物对金黄色葡萄球菌标准菌株、溶血性葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、科氏葡萄球菌均具有较强的抑菌作用，MIC范围在37.5～100 mg/mL[4]。阮之阳等[5]报道金银花水提物对金黄色葡萄球菌和链球菌抗菌效果显著，其醇提物和水提物对猪链球菌Ⅱ型具有一定的抑菌能力。
　　以金银花为主的复方也有较好的革兰阳性菌作用，如加味五味消毒饮可显著缩短金黄色葡萄球菌感染造成的发热持续时间，加速外周血白细胞恢复至正常水平，大幅度降低C反应蛋白水平，提高机体清除病原菌的能力[6，7]。双黄洗液对导管相关尿路感染的常见病原菌金黄色葡萄球菌和粪肠球菌具有一定抑菌作用[8]。
　　1.2 对革兰阴性菌的作用
　　对革兰阴性菌实验菌株多为肠杆菌科细菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、志贺菌以及非发酵菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，但抑菌和杀菌效果不及革兰阳性菌。胡立磊等[9]测得金银花提取物对大肠埃希菌标准菌株和2株临床分离株的大肠埃希菌株 MIC 值分别为15.7 mg/mL、62.5 mg/mL和 31.3 mg/mL，MBC 值分别为 31.3 mg/mL、62.5 mg/mL和 62.5 mg/mL，说明金银花提取物对大肠埃希菌有较好的抗菌作用。相关研究[10，11]显示金银花提取物及纳米银颗粒物对大肠埃希菌有较强的抑制作用，应用前景广阔;穆延杰等[12]报道金银花提取物对临床分离的肺炎克雷伯菌具有一定的抗菌活性，用中草药治疗细菌感染性疾病可防止细菌过快产生耐药性，而且还能减少过度使用抗菌药物对人体造成的副作用。 　　金银花的主要成分绿原酸对抑制脑膜炎双球菌、伤寒沙门菌、大肠埃希菌的生长具有显著作用，抑菌机制与非竞争性抑制细菌体内的芳基胺乙酰转移酶（NAT）有关[13，14]。通过检测绿原酸处理后大肠埃希菌培养液的电导率、碱性磷酸酶活性变化、吸光度及疏水性荧光染料1-N-苯萘胺（NPN）对细菌细膜壁的渗透情况，发现绿原酸能增加大肠埃希菌细胞壁的通透性，使细胞电解质、酶等渗透进入细膜壁，使细胞逐渐死亡[15]。
　　2 金银花及其提取物对真菌的作用研究
　　金银花的挥发油及其醇提物对浅部感染真菌红色毛癣菌和须毛癣菌均有显著抑制作用，MIC在62.5～500和125～1000 μg/mL[16]。邬丽红等[17]通过体外实验研究证明金银花的主要活性成分绿原酸，虽然不能直接抑制曲霉菌的生长，但作用于烟曲霉的生物膜，抑制生物膜胞外基质的形成，从而达到破坏生物膜的结构，增强药物的渗透性，与其他抗真菌药物联合达到杀菌效果，其抑制作用呈浓度依赖性。
　　3金银花及其提取物对病毒和其他病原微生物的作用研究
　　金银花水提物对甲型流感病毒H1N1株、单纯疱疹病毒Ⅰ型和手足口病病毒EV71株具有显著抗病毒效果[18-23]，也可抑制2型登革热病毒的复制及降低在血中滴度[24]。金银花多糖对H5N1、H3N2型甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇B组3型病毒、腺病毒7型和神经氨酸酶均具有抑制作用[25，26]。金银花的主要成分绿原酸可阻断HBV抗原表达、复制，抑制DNA聚合酶活性，以较低浓度抑制HIV-16的复制及整合酶的催化活性，抑制T细胞株中HIV的复制，有望成为开发抗HIV药物重要的先导化合物[27]。此外，绿原酸对鸡毒支原体亦具有杀伤作用，药效与酒石酸泰乐菌素相当[28]。金银花黄酮类提取物在体外对伪狂犬病病毒具有明显的阻断、抑制和中和作用[29]。
　　4金银花及其提取物对炎症信号通路和炎症因子的作用研究
　　金银花醇提物可显著抑制脂多糖诱导的JNK、ERK 1/2、 p38 MAPKs、PI3K/Akt和JAK1通路的信号传导以及STAT1/3的转录激活，从而抑制 NF-κB的激活，降低TNF-α、IL-1β、MCP-1、MMP-9的酶活性和mRNA表达及ROS的生成，抑制iNOS和COX-2的蛋白和mRNA水平，显著下调NO和PGE2的表达[30]。金银花黄酮类化合物可通过PI3K/Akt/NF-κB信号通路抑制炎症介质TNF-α和IL-1β抑制机体的炎症反应[31]。金银花的单体成分WIN-34B能够减低IκB-α、ERK1/2、p38和JNK1/2 MAPKs通路的磷酸化，从而抑制炎症介质 TNF-α、IL-1β、PGE2 和 NO、MMPs（MMP-1、MMP-3和MMP-13）和蛋白聚糖酶ADAMTS-4和ADAMTS-5，增強TIMPs（TIMP-1和TIMP-3）的表达，且能阻止NF-κB进入细胞核，抑制炎症反应[32，33]。金银花的多酚类化合物可显著降低iNOS、COX-2的mRNA和蛋白表达水平以及炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA水平，且可抑制MAPK p65蛋白的转位、IκB的降解和MAPK p38蛋白的磷酸化，其机制与抑制NF-κB和p38 MAPK信号通路有关[34]。
　　金银花的提取物新绿原酸，即5-咖啡酰奎宁酸，可作为AMPK/Nrf2通路的激活剂，抑制NF-κB、JAK-1、STAT-1和MAPK通路的磷酸化，从而抑制脂多糖诱导的急性和慢性炎症反应[35];金银花来源的木犀草素可调节TNF-α、IL-6、IL-8和GM-CSF，降低COX-2表达和细胞内Ca2+释放，可能机制是抑制ERK1/2、JNK1/2和NF-κB通路[36];金银花和何首乌的复方制剂可抑制脂多糖诱导的NF-κB和AMPK通路的激活，从而有效控制炎症反应的发生发展[37]。
　　5 小结
　　单味金银花及其复方制剂在抗感染方面具有较好的作用，但目前的研究依然存在一些问题，如金银花的品种、实验方法、起主要作用的生物活性物质等方面均存在差异，寻找有效可行的实验方法及其主要作用的生物活性物质进行标准化研究，研究结果更为可信。因此，本文认为随着中药的现代化研究的深入，对金银花的抗感染作用及其靶点研究会更加确切。
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　　（收稿日期：2019-01-03）
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