肝脏再生研究进展

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　　【摘要】肝脏在手术切除、化学损伤及病毒等损伤后具有很强再生能力，然而肝脏再生过程非常复杂包括肝细胞再生的启动、增殖及终止三个阶段。参与肝细胞再生的是已经分化成熟并处于稳定状态的肝细胞通过有关基因转录及翻译，并通过相关细胞因子组成信号通路参与肝脏再生整个过程。目前国内外一些研究表明Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）-核因子E2相关因子2（Nrf2）组成的信号通路与细胞增殖有密切关系，也是近些年来对肝脏再生研究比较热门的领域。现文根据国内外目前研究结果，综述Keap1/Nrf2信号通路是如何在肝脏再生三个阶段如何起作用。以期能发现该信号通路重要节点，为今后研究该信号通路的深入研究及研究促进肝脏再生药物提供研究思路。
　　【关键词】肝脏再生;Keap1;Nrf2;启动阶段;增殖阶段;终止阶段
　　肝脏是人体内部最大的器官。成人肝脏的平均重量为1.5千克。它是人体消化系统中最大的消化腺。它是消化系统中产生胆汁的器官，主要在新陈代谢中起作用。它在体内起着脱氧、合成和储存肝脏糖和分泌蛋白的作用。还有解毒、造血和凝血作用。肝脏有生物转化，它分解或完全离开身体的许多非营养物质的代谢，如药物，毒药，和某些代谢物来自身体内外。这种效果也被称为解毒功能。所以肝脏是人体不可或缺的“化工厂”。然而在解毒时势必对肝细胞造成损伤;肝脏不仅遭受药物损害，还遭受到病毒、肝脏手术（术中肝细胞切术肝细胞减少、术中阻断肝脏血流后导致缺血再灌注损伤等）等损害。肝损伤后肝细胞再生能力决定预后。所以对肝脏再生的基础和临床方面的研究和实践有利于肝损伤后组织器官功能的恢复。肝脏具有强大的防御功能和再生能力。肝再生（liver regeneraion，LR）是指由各种原因（手术、创伤、中毒、感染、坏死等）引起的肝损伤。各种反馈信号刺激GO期肝细胞增殖。残馀肝细胞通过高保真细胞增殖，由基本的非生长状态转变为快速生长状态，以弥补肝组织的损失和损伤，恢复肝脏的生理功能。恢复至原有体积和重量，以保持最佳的肝重/体质量比，最终达到肝组织结构的重建及肝功能恢复。這主要是由于肝细胞重新进入细胞周期（即肝细胞从静止的GO期到G1期，以及有丝分裂）。也有一些证据表明，双潜能（Bipotential）干细胞，称为卵圆形红细胞（Ovalocyte），存在于导管的管中。这些细胞可以分化为任何细胞或以后在胆管细胞（Cholangiocytes）。肝脏再生是通过受损伤后剩余肝脏组织通过高保真的细胞增殖，使残余肝细胞进入细胞周期修复肝脏大小及生理功能。肝再生由多种细胞因子的分泌，多步骤（启动、终止），多条信号通路的激活等参与，然而这一修复过程的机制非常复杂。肝再生可以被人为地分为个阶段：①启动阶段;②增生阶段;③抑制阶段。肝再生的三个阶段涉及一个非常复杂的过程，涉及多个基因、细胞因子和信号通路。然而参与肝脏再生的信号通路与信号通路之间、信号通路与细胞因子及细胞因子与细胞因子之间关系错综复杂，相互影响，导致经过长达二三十年的研究仍没有突破性研究。因此，近些年来对肝脏再生有关的信号通路研究吸引越来越多的科学家加入。目前有研究表明，Keap1/Nrf2信号通路在肝损伤后三个阶段的再生中起重要作用。Keap1/Nrf2信号通路是Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-l（Keap1）在细胞氧化应激反应中的调节因子。为含有624个氨基酸的多肽，Nrf2结合蛋白在细胞质中。Nrf2是一种氧化应激转录因子，包含六个高度保守的结构域，是抗氧化反应元件（antioxident response elemenr，ARE）在靶基因的启动子。在生理条件下，Keap1作为Nrf2的负调节因子，在细胞质中定位Nrf2，介导Nrf2的泛素化，维持细胞内Nrf2的稳态。相关研究表明，在生理状态下Nrf2参与肝损伤后肝细胞再生细胞增殖过程。Keap1/Nrf2信号通路影响至关重要因此近年对Keap1/Nrf2信号通路的研究受到越来越的科研人员的关注并且参与其中。目前的研究成果：
　　启动阶段：己经分化成熟并处于静止状态的GO期肝细胞在肝损伤后经过一系列反应重新进入细胞周期G1期的过程。肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-a）被认为是启动G1期到S期起作用的因子。该过程有研究Keap1基因表达受抑制或表达产物缺失能够延迟增殖的肝细胞进入s期。肝细胞生长因子（Hepatocyte growthfactor，HGF）和表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）是直接促进肝细胞分裂的两种最强的有丝分裂原。分别通过它们的受体c-Met和EGFR起作用。根据胡敏的研究结果表明，Keap1的缺失导致肝细胞再生过程中c-Met及EGFR磷酸化被抑制、Akt1（T308）和p70S6K （T389）失活，使得再生肝细胞进入s期延迟。Keap1的缺失还可以引起细胞周期的氧化还原反应破坏使得肝细胞有G1期进入S期延迟及S期的进程遭到破坏，甚至有丝分裂的规律受到破坏。因此Keap1可以通过使有丝分裂信号分子失活及细胞周期氧化还原反应破坏来对肝再生启动阶段产生影响。
　　增值阶段：这阶段主要由静止肝细胞经活化后进入细胞周期，通过有丝分裂进行增殖形成新的肝小叶结构，进而恢复肝脏功能。有研究表明，cyclinD1基因的转录、翻译和表达以及cyclinD1细胞因子的激活是增殖期重要的调控位点。肝细胞活化后进入G1-s期后，有多个细胞因子参与，细胞周期素D1（eyelinD1）大量表达及活化是肝脏再生增殖期的重要调控靶点。CyelinD1，D2和D3的过表达引起肝细胞增殖以及肝细胞的增大，D1，D2比D3更为活跃。Jaumot等研究表明，大鼠PH术后12h，肝细胞cyclinDl mRNA表达达高峰，eyelinD1蛋白在术后24h达高峰。国内有研究表明Nrf2的缺乏可以影响肝脏再生eyelinD1转录以及蛋白的表达，从而抑制肝脏再生。在细胞周期中，Weel/Cdc2/Cyclin B1信号通路对G2期到M期有重要调控作用。Nrf2的缺失导致细胞周期中该信号通路异常及Cdc2活性降低从而抑制再生肝细胞进入M期来影响肝再生。目前已经证实CyclinA的及时降解是M期前进的一个关键，因为Cyclin A不降解可以导致在细胞分裂中期的细胞阻滞研究表明，Nrf2可以抑制Cyclin A2基因过度转录及翻译。因此当Nrf2缺失时可以通过对细胞周期Weel/Cdc2/Cyclin B1信号通路，CyclinA表达影响进而对肝再生产生影响。
　　终止阶段：是指经过肝细胞有丝分裂肝细胞增殖，使得肝脏组织结果回复，使得肝脏恢复原来体积及功能后激活参与此阶段的基因、细胞因子及信号通路便终止肝脏再生。目前的研究表明，细胞周期素抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDK抑制剂，CKI）和细胞分裂信号抑制因子（抑制IL-6/STAT 3信号通路活性的抑制剂，SoCs）作为一种负调控信号参与了术后肝再生的调节。该阶段是肝再生三个阶段研究最少，相关机制最不清楚的阶段。在这个阶段，Keap1/Nrf2信号通路是如何调控这一过程的，根据目前的研究结果仍不能明确。
　　结论及展望
　　然而研究至今尚未有明确的参与肝脏再生的信号通路被鉴别，一旦该信号通路某些细胞因子缺失或某些基因被敲除可使肝脏再生停滞。根据目前研究结果，证实Keap1与Nrf2组成的信号通路在损伤后肝再生过程所起的作用是通过对细胞周期及有丝分裂进行调节等途径发挥的。然而现有的研究对Keap1、Nrf2基因及表达产物是怎么独立对细胞周期的调控进而影响肝再生的具体机制及过程仍未获得突破性研究。参与该信号通路的分子间相互作用，这些分子之间形成共调节、负反馈及竞争性结合等作用机制仍未明晰。综上所述，在未来的时间里，我们可以深入研究Keap1/Nrf2信号通路中Keap1、Nrf2怎么独立对肝再生细胞周期的调控，以及参与调节这些细胞因子的相互作用机制。因此，对Keap1/Nrf2信号通路的深入研究，有助于研究作用于此信号通路的药物，从而可以研究出促进肝损伤或肝部分切除术后再生的药物，促进肝修复和再生具有重要价值，从而提高肝损伤、肝切除或肝移植术后患者的预后。
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