肝脏储备功能临床应用研究

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　　摘要：肝切除和肝移植是治愈原发性肝癌的有效手段。随着医疗技术及精准外科的发展，肝脏手术的成功率日益上升，但肝切除或肝移植术后肝功能衰竭仍是危及患者生命的主要并发症之一。术前准确评估患者肝储备功能是减少术后肝功能衰竭发生的有效措施。本文就对肝脏储备功能临床应用于肝病患者的评估做一综述。
　　关键词：肝脏储备功能;原发性肝癌;肝功能衰竭
　　中图分类号：R657.3                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.013
　　文章编号：1006-1959（2019）10-0035-03
　　Abstract：Liver resection and liver transplantation are effective means to cure primary liver cancer. With the development of medical technology and precision surgery， the success rate of liver surgery is increasing， but liver failure after liver resection or liver transplantation is still one of the main complications that endanger the life of patients. Accurate assessment of liver reserve function before surgery is an effective measure to reduce the occurrence of postoperative liver failure. This article reviews the evaluation of the clinical application of liver reserve function in patients with liver disease.
　　Key words：Liver reserve function;Primary liver cancer;Liver failure
　　近年来，我国恶性肿瘤尤其是肝癌的患病率呈上升趋势，原发性肝癌的发病率与死亡率均远高于世界平均水平，对我国健康事业的发展以及国民的生命安全造成了重大威胁[1]。原发性肝癌的恶性程度极高，而肝癌的外科治疗，包括肝切除术和肝移植术，是延长原发性肝癌患者长期生存率的唯一有效措施[2]。随着医疗技术及精准外科的发展，肝脏手术成功率日益上升，但肝脏手术后肝功能衰竭（PHLF）仍是危及患者生命的主要并发症之一，PHLF在肝切除术后的发生率约为1.2%～32%，而PHLF相关的死亡率则在0～6.2%[3]。因此，寻找减少术后肝功能衰竭发生的手段，以提高肝癌术后长期生存率迫在眉睫。PHLF的发生与患者自身相关因素、肝癌的分类及分化程度、是否合并肝硬化、肝脏手术过程中情况以及围手术期的管理等密切相关，而其中切肝量过大是导致术后肝功能衰竭的最关键因素[4]，术前准确评估肝脏储备功能，能有效指导肝脏手术的进行，防止切肝量过大导致术后残肝体积不足从而出现肝功能衰竭，影响肝癌患者预后[5]。本文将着重归纳术前肝脏储备功能评估的指标，比较不同指标在肝切除、介入及肝移植中的预测价值，并探索更加全面准确评估肝脏储备功能的新模型。
　　1术前评估肝脏储备功能的指标
　　目前大部分临床肝功能指标如胆红素、转氨酶等仅反映即时肝脏状态，而对肝脏代偿能力反映不足[6]。而肝脏储备功能代表所有肝细胞功能的总量，反映的是肝脏功能潜力，更体现在患者对手术的耐受程度以及肝脏损害后的恢复能力[7]。因此，术前准确评估肝脏储备功能，能有效判断患者对手术的耐受性及潛在的手术风险，并对围手术期的管理及治疗提供指导性的意见。
　　1.1 Child-Pug评分系统  Child-Pug评分系统通过评估患者5个指标，包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间的不同状态，将患者的肝脏储备功能分为A级、B级、C级3个层次。A级患者对切肝手术的耐受性良好，术后产生并发症的风险较低;B级患者手术风险较高，建议先行保肝治疗后转为A级肝功再考虑手术;C级患者禁止行肝切除手术。但该分级常出现隐匿性C级肝功患者被错误判断为A级或B级肝功，导致切肝术后出现肝功能衰竭，严重影响患者预后[8]。
　　1.2终末期肝病模型（MELD）评分  2000年Malinchoc等首先通过大量临床研究建立MELD模型，而后Kamath PS等[9]将公式改良为 R=3.8 ln[TB（mg/dl）]+11.2 ln（INR）+9.6 ln [Scr（mg/dl）]+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1），R值可用于评估终末期肝病的死亡率及患者切肝术后的存活时间，能有效预测患者的短中期病死率。MELD评分是通过精确公式计算的分数来评价肝脏功能的良好指标，相较于Child-Pug评分其指标更加科学客观，不易受主观因素影响。但其易受胆红素的影响，并不能充分评价肝脏功能，尤其是储备功能，如对于胆管细胞型肝癌或中心型肝细胞癌，可能存在胆道梗阻的因素，导致胆红素增高，从而影响MELD评分的准确性[10]。 　　1.3影像学评估肝体积  近年来影像学技术的快速发展以及CT/MRI等分辨率逐渐提升，现术前已能够通过影像学手段精确获得肝肿瘤体积、切肝后残余体积以及各肝叶段的血流灌注信号等详细数据，从功能学到形态学上全面评估患者的肝脏储备功能。Suda K等[11]通过总结大量临床患者的影像学情况，统计出当肝切除患者余肝体积<250  ml/m2时，术后有38%的概率发生肝功能衰竭，余肝体积在一般患者需达到全肝体积的30%以下，而对合并肝硬化患者则需达到全肝体积的40%以上。由于患者的肝脏功能不仅与实际肝脏体积有关，更与不同肝段的血供、肝细胞活性等多方面因素有关，因此，单一从影像学角度判断肝脏储备功能是不全面的。
　　1.4吲哚菁绿清除试验  吲哚菁绿（ICG）是一种特殊的化学物质，它经静脉注入人体后，在血液中与血清蛋白结合，随血循环迅速分布到全身血管内，继之被肝细胞所摄取，在肝细胞内无结合，然后以游离形式分泌到胆汁，经肠、粪便排出体外，不参加肝、肠循环与生化转化，也不从肾脏排泄[12]。由于ICG几乎只经肝脏代谢，它的代谢率主要取决于有功能的肝细胞量、肝血流量及胆道的通畅程度，能较真实的反映肝脏储备功能。但ICG排泄的快慢易受肝脏血流量、胆汁排泄速率的影响，任何影响肝血流量或导致胆汁排泄障碍的因素都会对评估结果产生较大的影响。在ICG试验当中，最能有效的评估肝脏储备功能的指标是15 min后ICG滞留率（ICGR15）、ICG清除率ICGK）以及肝有效血流量（EHBF）。有研究表明，当ICGR15<14%时，患者可耐受行三段及以上的肝段切除，但当ICGR15在15%～20%时，行任何程度的肝脏切除都是有风险的[13]。但脉动色素浓度测定法测出的肝有效血流量是通过血容量和ICG清除率由公式BV×K（L/min）计算出来的估计值，不能区分流肝血液是门静脉还是肝动脉入肝，也不能判断经肝血流的方向以及速度[14]。
　　2肝脏储备功能指标在临床上的应用
　　术后肝功能衰竭是肝脏外科手术围手术期死亡的最常见原因，约占术后总死亡率的58%。肝切除、肝移植术后肝功能衰竭以及肝癌介入术后骨髓抑制和肝功能不全的发生，与手术过程中切肝量过大、离断正常肝脏血供程度、围手术期的药物护理干预、化疗药物使用剂量以及患者自身肝功能代偿能力密切关联。因此，术前准确评估肝脏储备功能，对手术方式的选择、介入血管栓塞与药物剂量及围手术期内科干预有着极为重要的意义，能有效降低术后肝功能衰竭的发生以及减少手术死亡率。
　　2.1肝脏储备功能指标在肝切除中的应用  目前国内大多数学者认为，对于一般患者且Child-Pugh A级，残留肝体积与标准肝体积的值应该≥30%;对于合并肝硬化患者且Child-Pugh A级，当ICGR15<10%，残留肝体积与标准肝体积的值应该≥40%;若ICGR15在10%～20%时，残留肝体积与标准肝体积的值应该≥60%;若ICGR15在21%～30%，残留肝体积与标准肝体积的值应该≥80%;若ICGR15在31%～40%，只允许行限量肝切除术;而当ICGR15>40%或Child-Pugh B，则只考虑行肿瘤剜除术或行姑息治疗[12]。目前临床实践中尚无统一标准判断患者切肝量的大小，一般通过结合患者肿瘤的部位及大小，是否合并肝硬化及上述肝脏储备功能指标结合着判断患者的治疗方式，大多数时候仅依靠医师临床经验而无精准的公式或标准协助诊疗。
　　2.2肝脏储备功能指标在肝移植中的应用  尹杰等[15]收集了30例受体术前基本资料，分析其肝功能指标、ICG、血浆清除率（K）等，发现术前ICGK值较低者术后肝功能不全的发生率明显增加。ICGR15、ICGK值也作为肝移植术后受体移植肝脏功能，以及患者术后早期恢复的有效监测指标[16]。Hori T等[16]通过30例肝移植患者术后ICGK值分析发现，当ICGK值在术后24 h≥0.180/min时，受体术后发生肝功能不全的可能增加。受体术后24 h内及时复查吲哚菁绿试验，评估患者肝储备功能，能在移植术后早期发现潜在肝功不全，对肝细胞在进行可逆性损害时能予以恰当的干预措施，有效改善患者预后。
　　3肝脏储备功能指标的研究新方向
　　现临床上最常用于评估肝脏储备功能的指标包括Child-Pugh评分、MELD评分以及ICG试验等，能在一定程度上反映肝脏的代偿能力，但任何一项单独的肝脏检测指标皆不能全面良好的体现肝脏的整体功能。因此寻找一种新的，更加全面完善的指标综合评估患者肝储备功能势在必行。有學者参考MELD评分的计算公式，将EHBF、ICGR15及ICGK值也作为影响因子，通过统计学方法将其一同纳入的新公式，来综合评估肝脏的储备功能。
　　3.1 MELD-Na评分模型  2006年，Biggins SW 等[17]归纳763例肝移植病例的预后发现，当在MELD的评分公式中加入血清Na+的变量，能有效提高评估围手术期并发症发生的几率。在国内，张辉等[18]通过询证医学的方法，检索了8项研究共1383例乙肝患者统计发现，对于HBV患者而言，对患者预后预测的准确度更优于单纯的MELD模型。多项研究表明，MELD-Na评分模型在慢性乙型肝炎患者、乙肝合并肝硬化患者及肝硬化伴食管静脉曲张患者中预后预测的准确性均高于单一MELD模型[18，19]。
　　3.2 MELD-ICG评分模型  评估肝脏储备功能由监测指标的性质可分为静态检验及动态检验，静态检验即Child-Pugh评分、MELD评分等，而动态试验指吲哚菁绿清除试验等[20]。2010年，Zipprich A等[21]类比于MELD-Na评分模型，通过将静态及动态检验结合而建立了MELD-ICG评分模型，发现对于中晚期肝硬化尤其是酒精所致的肝硬化患者，MELD-ICG对预后的预测更优于MELD评分和MELD-Na评分。国内江甫柱等[22]通过收集临床数据分析表明MELD-ICG模型对评估肝硬化患者预后有着重要价值，且当 MELD-ICG达到51时，对肝硬化患者预后评估的敏感性和特异性较高。 　　3.3 MELD-EHBF评分模型  EHBF是指流入肝脏且与有功能的肝细胞供给营养物质和排出代谢产物的血流总和[23]。吴婧等[24]结合既往学者经验，将ICG实验中的新指标EHBF引入MELD模型建立了MELD-EHBF模型，并比较其与MELD、MELD-NA、MELD-ICG等的曲线下面积（ROC），发现MELD-EHBF面积最大，优于单一的MELD评分和EHBF。
　　4总结
　　现今有较多患者在肝切术后出现肝功能不全，严重影响预后。临床需要术前检验指标来准确评估患者预后，指导医师在围手术期进行有效干预。Child-Pugh評分、MELD评分、影像学手段及ICG试验在临床上广泛应用，且能在一定程度上预测肝切除、肝移植以及肝癌介入术后并发症的发生，对临床疾病的治疗有着指导性的意义。但其受人为因素、机体个别指标影响较大，在准确评估患者肝脏的储备功能上存在局限性。大量学者通过MELD思路结合上述多项指标综合评估肝脏储备功能，建立了MELD-Na、MELD-ICG、MELD-EHBF等多种模型，在肝病临床治疗、判断切肝量、评估患者预后上有着重要的价值，同时也为之后的研究提供了方向。
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　　收稿日期：2019-1-21;修回日期：2019-2-15
　　编辑/肖婷婷
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