中医药干预脓毒性休克的研究进展

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　　 摘要：目前临床对于脓毒性休克治疗一般为及时的病情监测和激素的运用，及时病情监测对于脓毒性休克患者的预后有重要意义，但在治疗过程中激素的使用带来的副作用也不容小觑。研究中医药对脓毒性休克的干预有助于为中医药在脓毒症救治中的优化方案和推广应用，以及提高中西医结合治疗脓毒症的疗效、减少脓毒症的病死率，积累了临床经验，提高对脓毒性休克患者的救治成功率和生存质量。通过对中医药干预脓毒性休克患者最新研究和临床实践进行综述，为今后这类患者的中医干预救治及监测提供一定参考，以期改善脓毒性休克患者的临床预后和生存质量。
　　关键词：脓毒性休克;临床治疗;中医药干预;联合用药
　　中图分类号：R441.9   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2019）07-0068-04
　　
　　1 脓毒性休克的机制研究
　　脓毒性休克的发生内毒素是导致脓毒性休克的启动因素，极易导致患者微循环、纤维系统及凝血功能障碍，促使炎性介质释放明显增多，进而极易引发细胞功能损害，引发多器官功能障碍综合征，严重时甚至导致患者死亡。此外，微循环衰竭、细胞代谢功能障碍、纤维链接蛋白减少、神经体液失调等均是引发脓毒症休克的常见机制，患者本身存在的基础疾病也是引发脓毒症休克的重要原因。总体来说，脓毒性休克患者的发病机制是由于病原微生物入侵人体后，与宿主免疫应答系统间的相互作用，而引发的一系列炎症反应、免疫功能障碍、凝血功能障碍等症状，导致患者休克昏迷[1]。2016年2月第45届危重病医学年會上，美国重症学会（SCCM）及欧洲重症学会（ESICM）联合发布脓毒症3.0（Sepsis 3.0）定义及诊断标准，摒弃了既往“严重脓毒症”的概念，将脓毒症的定义更新为：机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍。并将脓毒性休克定义为：脓毒症合并出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，尽管经过充分的液体复苏仍存在低血压，并需血管活性药物才能维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mm Hg，且血乳酸>2 mmol·L-1，其死亡风险较单纯脓毒症显著升高[2].脓毒症的快速和早期诊断是至关重要的，因为在治疗过程中每延迟1 h，脓毒症的死亡率就会上升8%[3]。
　　2 脓毒性休克的西医常见治疗及风险
　　2.1 西医常见治疗 目前脓毒性休克的西医治疗主要有：血容量扩充、血管活性药物的应用、肾上腺糖皮质激素的应用、抗生素的应用、营养纠正治疗等措施，液体复苏、机械通气、抗生素及糖皮质激素治疗也能在一定程度上提高脓毒症治愈率。血容量扩充剂主要用于大量失血、失血浆及大面积烧伤等所致的血容量降低、休克等应急情况，用以扩充血容量、改善微循环[5]，目前常使用的血容量扩充剂主要有明胶、葡萄糖聚合物和羟乙基淀粉三大类。血管活性药物如去甲肾上腺素、多巴酚丁胺等，通过改善微循环血流灌注来抗休克。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够减少多种免疫细胞的数量和功能，糖皮质激素具有很好的抗休克作用、抗毒和免疫抑制和抗过敏作用[6]，维护机体代谢平衡，能使平均动脉压升高。抗生素的应用、营养纠正治疗较少见。临床也用艾司洛尔来治疗脓毒性休克，可显著缓解脓毒性休克患者心肌损伤，提高心脏顺应性，改善心功能[7]，机械通气，气管切开特别是微创气管切开技术安全、可靠，有利于脓毒性休克合并中枢性呼吸衰竭[8]。
　　2.2 治疗风险 糖皮质临床运用广泛但毕竟是免疫抑制剂，在应用过程中可能会出现不同程度的免疫功能抑制，导致一系列并发症，如增加消化道出血和感染等风险[9]，对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝诱发或加重感染;骨质疏松、肌肉萎表现为满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等，缩、伤口愈合迟缓等。 加之脓毒症休克本身就存在免疫功能紊乱[10]，引起脂质代谢和水盐代谢紊乱的结果，在液体复苏和缩血管药物无作用时，可应用糖皮质激素来治疗脓毒性休克，但指南强调这一推荐的证据级别较低，强度较弱[11]。糖皮质激素单独方案或加盐皮质激素联合方案在改善器官功能，促进休克恢复等方面基本都认为是有益的，虽有显著的治疗效果，但存在一定的不良反应，一定要结合患者的具体情况，调整使用剂量提高治疗效果，减少不良反应[12]，但治疗脓毒症及脓毒血性休克的临床结局还难以作出明确结论[13]。持续微注射泵补充小剂量氢化可的松，能更好稳定顽固性脓毒性休克患者的血糖波动幅度，对机体代谢平衡具有良好的维护作用，但在稳定血流动力学和预后等相关方面，微量注射泵给药还未显示出优势[14]。氢化可的松与维生素C联用，能增强抗感染效果，减少血管活性药物使用，调节免疫功能，降低病死[15]，但有研究表明在接受机械通气的感染性休克患者中，持续输注氢化可的松组患者死亡率并不比安慰剂组低[16]。
　　3 祖国医学对脓毒性休克的认识及临床联合用药
　　3.1 祖国医学对脓毒性休克的认识 脓毒性休克属于中医“厥证”、“脱证”范畴，治疗应予回阳救逆、益气固脱[17]。古人认为脓毒性休克多属于温病范畴，除热邪、毒邪之外，湿邪、风邪是本病致病不可忽视的因素，治疗上除认同清热解毒外，在祛邪的同时还重视化痰，在攻逐邪气的同时不忘益气养阴、扶正固本，用药方面：排名前3位单味中药分别为连翘、生地黄、栀子。药对使用频次最高的前3位为“栀子、淡豆豉”“石斛、连翘”“连翘、栀子”[18]。脓毒症病变的初期，特异性炎症反应亢进，特异性免疫麻痹机制和淋巴细胞凋亡已经开始启动，若在此时机选择适当的免疫调节剂，对有效阻止脓毒症的进一步发生、发展具有重要意义，因此脓毒症早期运用益气解毒法能够有效抑制机体过度炎症反应和过度免疫应答机制，提高脓毒症的临床疗效[19]。也用化瘀解毒法来治疗脓毒症休克，能够提高患者的28天生存率，在一定程度上，降低炎症反应程度，从而减少血管活性药物的使用，改善患者微循环，在安全性方面，采用化瘀解毒法并不增加患者的出血风险[20]。 　　3.2 联合用药的临床应用
　　3.2.1 血必净与其他药物的联合运用 随着现代科学技术的发展，一些常用中药静脉制剂产生，如血必净、白虎汤、参附注射液、黄芪注射液等。血必净主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等活血化瘀药组成，是我国中西医结合急救医学奠基人王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础精炼出的静脉制剂，有清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪等功效。研究指出脓毒症休克患者早期極易发生心肌损伤症状，大部分患者均会出现心肌损伤疾病，此时可采用血必净注射液联合乌司他丁治疗，能有效调节患者自身免疫功能对患者体内炎性反应进行有效抑制[21]可改善血流动力学，提高患者生存质量[22]。临床采用血必净注射液联合左西孟旦联合治疗，对脓毒性休克患者的心功能具有显著保护作用[23]，血必净与乌司他丁联合治疗，对改善患者临床症状也具有显著效果。此外，有学者还指出血必净采用静脉注射的方式不经过患者的肝脏，不会带来不良反应，经血液的方式能够提高中药的药效，加快反应时间，能够在较短的时间内达到药效的高峰期[24]。
　　3.2.2 参附注射液与其他药物的联合运用 参附注射液是中药红参、附片的提取物，有效成分为人参皂苷和乌头类生物碱，主要有益气温阳、回阳救逆等功效，主要用于阳气暴脱的厥脱症、阳虚等。参附注射液的正性肌力作用和拟异丙肾上腺素作用以及血必净药物的“改善休克患者微循环以及平衡患者体内凝血功能”相似，多巴酚丁胺的基础上加用参附注射液改善脓毒性休克低心排患者的血流动力学状态，能提高SVI、CI、MAP水平，减轻脓毒性休克患者的心肌损伤、降低血乳酸水平[17]。在血管活性药物使用的基础上加用参附注射液以增加提升血压的效果、稳定血压和减少血管活性药物用量[25]。有研究表明参附注射液用于脓毒性休克患者早期复苏，可改善治疗后 6 h的 CVP、尿量，降低Lac，提高 LAC[26]，在减轻脓毒性休克患者的炎症反应、改善肾功能、缓解病情等方面有一定的疗效[27]，在实际临床治疗时可将参附注射液作为治疗手段之一，在常规治疗的基础上早期加用参附注射液能取得较好疗效[28]，值得临床推广应用。
　　3.2.3 参麦注射液与其他药物的联合运用 参麦注射液是传统古方“生脉散”的基础上研制而成的，由红参和麦冬组成，具有养阴生津、益气固脱的功效，常用于治疗气阴两虚型之休克、病毒性心肌炎、粒细胞减少症等疾病。多个研究表明在脓毒症休克标准治疗基础上加用参麦注射液与血液灌流，能有效的降低了循环中心肌抑制因子HMGB-1、LT、ET-1的水平，增加心肌收缩能力，改善患者的心功能和28天生存率[29]，增强脓毒性休克患者的心搏出量，降低血管外肺水，减少血管活性药物的使用，改善休克患者的预后[30]，抗脓毒性休克方面有良好的疗效[31]。
　　3.2.4 四逆汤、人参四逆汤与其他药物的联合运用 四逆汤、人参四逆汤均是《伤寒论》中经典方，《素问·生气通天论》：“阳气者，精则养神，柔则养筋。今心阳衰微，神失所养，则神衰欲寐;肾阳衰微，不能暖脾，升降失调，则腹部吐利”。四逆汤由炙甘草二两，干姜一两半，生附子一枚组成，有回阳救逆的功效，主治心肾阳衰寒厥证。人参四逆汤由人参、干姜、熟附子、甘草组成，有回阳救逆，益气固脱功效，主治少阴病。研究表明人参四逆汤、四逆汤对脓毒性休克目标导向治疗具有强化功[32，33]，四逆汤在保护心肌细胞、调节免疫炎症反应、改善血流动力学等方面有一定疗效[34]，人参四逆汤对老年严重脓毒症患者虚证有临床疗效[35]，此外人参四逆汤还具有抗失血性休克的作用[36]。
　　此外还有研究发现血容量扩充剂、血管活性药物、肾上腺糖皮质激素、抗生素等联合血必净、参附注射液等重要注射液治疗的患者高Lac水平在给药后显著降低，认为其可能与患者血流动力学改善使得细胞缺氧状态得到缓解，酸中毒得到控制有关，说明联合中药注射治疗更有效地改善脓毒性休克患者血流灌注情况[37]。也有临床实验证明中医药干预脓毒症患者炎性因子确有临床疗效[38]，联合用药对降低患者体内炎性因子具有重要作用，联合治疗也体现了中西医结合的治疗优点[39]。
　　4 小结
　　综上所述，近年来中医药干预脓毒性休克在临床运用中越来越具有优势，联合用药治疗脓毒症的临床疗效显著，能提高患者依从性、提高治疗效果、缩短疗程，但联合用药的临床应用没有普及，还有待对中医药干预脓毒性休克进一步深入研究。
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