沙库巴曲缬沙坦钠对植入心脏起搏器合并心力衰竭患者血浆B型钠尿肽前体及炎性因子的影响研究

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　　[摘要]目的观察沙库巴曲缬沙坦钠对植人心脏起搏器合并心力衰竭患者血浆B型钠尿肽前体（pro-BNP）及炎性因子[C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-10（L-10）]的影响。方法36例既往植人心脏起搏器合并心力衰竭患者，随机分为治疗组和对照组，每组18例。治疗组采用沙库巴曲缬沙坦钠进行治疗，对照组采用贝那普利进行治疗。比较两组患者不良反应发生情况及治疗前后血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-x、IL-10水平。结果治疗前，两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组IL-10水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治疗前，且治疗组血浆pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04±1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于对照组的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L.（16.66±5.23）ng/L，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组各发生1例高血钾症，暂停3d药物加用呋塞米（商品名：速尿）缓解;未见血管性水肿情况，肝肾功能未见恶化。结论沙库巴曲缬沙坦钠可有效降低植人心脏起搏器合并心力衰竭患者血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平，缓解临床症状，改善预后。
　　[关键词]沙库巴曲缬沙坦钠;贝那普利;心脏起搏器;心力衰竭;血浆B型钠尿肽前体;炎性因子
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.049
　　慢性心力衰竭可通过激活神经内分泌系统，免疫系统的激活和炎性因子的释放、活化，在促进心力衰竭的发生、发展，血浆内pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a，抗炎细胞因子IL-10等炎性因子及介质可通过影响心肌的收缩性、诱导心.肌心胞的肥大，促进心肌细胞的凋亡、间质纤维化导致心脏结构、参与心力衰竭的发生于发展过程[1]。针对植人心脏起搏器的患者，可降低心脏每搏输出量，增加二尖瓣、三尖瓣的返流或加重心力衰竭的发生[2]，特别是针对合并心力衰竭的患者，目前多种药物疗效较差，前期针对此类患者研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACED）可以改善心功能，随着沙库巴曲缬沙坦钠作为新型改善心力衰竭药物应用于临床，PARADIGM-HFII临床试验中证据表明，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，sacubitri）联合使用可以大幅减少心血管并发症的发生。因心力衰竭住院的几率减少了20%。目前沙库巴曲缬沙坦钠与炎性因子相关研究尚少，本研究旨在通过该药物与炎性因子的关系，同时探讨沙库巴曲缬沙坦钠在心力衰竭的治疗中的有效性。现报告如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料选取2018年3月～2019年7月在本院心血管内科住院的36例植入心脏起搏器合并心力衰竭患者，所有患者均为冠心病患者，其中男20例，女16例;年龄61～78岁，平均年龄（67.0+5.2）岁;平均左心室射血分数（LVEF）（38.0±6.4）%;平均左心室舒张末容积（LVEDV）（57±8）ml。所有患者其诊断符合美国心脏病协会充血性心力衰竭（CHF）的诊断标准;美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级：NYHAII级24例，NYHAIV级12例。将患者随机分为治疗组和对照组，每组18例。
　　1.2排除标准①急性心肌炎或心包炎、急性心肌梗死患者;②严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、急慢性感染或自身免疫性疾病患者;③所有患者近期未行创伤手术;④禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。
　　1.3方法所有患者人院后均采用一般治疗，即给予吸氧、利尿、扩血管、β-受体阻滞剂。治疗组在一般治疗基础上采用沙库巴曲缬沙坦钠（商品名：诺欣妥）治疗，12.5～.50.0mg/次，2次/d口服。對照组在一般治疗的基础上采用贝那普利（商品名：洛丁新）治疗，2.5～10.0mg/次，1次/d。两组均按照患者病情调整剂量。
　　1.4观察指标
　　1.4.1治疗前后血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平两组患者均在入院第2天及治疗后采集清晨空腹肘静脉血10ml，离心分离血清，-70°保存。IL-6、IL-10、TNF-x、CRP采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂购自美国Genzyme公司，按说明书由专人操作。pro-BNP检测，采用肝素抗凝，离心分离10min，采用电化学发光仪（瑞±ROCHE公司，2010型）测定。
　　1.4.2不良反应主要包括高血钾症（血钾>5.5mmol/L）、血管性水肿及肝肾功能恶化情况。
　　1.5统计学方法采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（x+s）表示，采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组治疗前后血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比较治疗前，两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组IL-10水平与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治疗前，且治疗组血浆pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04+1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于对照组的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L、（16.66±5.23）ng/L，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。 　　2.2两组不良反应发生情况两组各发生1例高血钾症，暂停3d药物加用呋塞米（商品名：速尿）缓解;未见血管性水肿情况，肝肾功能未见恶化。
　　3讨论
　　大量研究数据表明，由于心肌缺血或血流动力学的改变导致组织损伤，心脏会激活先天或适应性免疫反应，释放多.种炎性因子，通过促炎症细胞因子参与心肌重构、抑制心脏的收缩功能，产生负性肌力作用，导致心力衰竭[3]，是充血性心力衰竭病理生理的重要机制之一。植入心脏起搏器合并心力衰竭患者存在心律失常或心力衰竭等共同导致的心脏重构，心脏起搏器模式改变了房室及心室的收缩顺序，心脏每搏排血量减少20%左右，心房压、左室舒张末容积及左室舒张末压进一步增大，刺激pro-BNP分泌增多，炎性反应的增强，严重影响了心脏功能的恢复[4]。在以往的研究中，ACEI能有效的降低pro-BNP的水平，但疗效欠佳，沙库巴
　　曲缬沙坦钠作为新型心力衰竭药物，针对此人群鲜有报道，pro-BNP、CRP、lL-6等作为独立的心力衰竭预测指标，通过该药物与炎性因子的关系，探讨沙库巴曲缬沙坦钠在心力衰竭的治疗中的预判性、有效性。
　　本研究结果显示，治疗前，两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组IL-10水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明ACEI、ARB均能够抑制血管紧张素II的促炎效应[5]，降低血浆中炎性细胞因子IL-6、CRP、TNF-a水平[6]，治疗后炎性指标及pro-BNP的下降，从中说明该类药物的有效性。研究发现，IL-6随心力衰竭程度增加而呈递进性增高，同时增加心肌细胞心纳肽和脑钠肽基因表达促进慢性心力衰竭的发生[7]，TNF-a且能易化肾素血管紧张素系统在外周组织的活性，独立诱发血管紧张素II1型受体（AT1）上调，增强其纤维化作用，诱导细胞凋亡和增加细胞坏死引起左心室壁变薄，心室腔扩大，LVEDV增加[8]。治疗后，治疗组血浆pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04±1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于对照组的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L、（16.66±5.23）ng/L，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明沙库巴曲缬沙坦钠在心脏起搏伴心力衰竭疗效方面更为显著，沙库巴曲缬沙坦钠其含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠钠通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放，降低炎性反应，阻止TNF-a诱导的细胞凋亡9，相应亦阻断心力衰竭的发展进程。临床试验中也已证据表明，与ACEI类药物依那普利相比，缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂联合使用可以大幅减少心血管并发症的发生。本研究同时发现，治疗后，两组IL-10水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。相关研究显示，IL-10水平随心功能代偿性增加，但不足以对抗炎性因子介导的心肌损伤作用，两者之间增加不成比例。也有研究发现，心力衰竭患者IL-10水平低于健康对照组，且随心力衰竭程度而降低，本研究就IL-10变化的多样性，考虑与心力衰竭患者的严重程度、病变进程、神经内分泌、动脉粥样硬化等诸多因素有關。
　　综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠可有效降低植人心脏起搏器合并心力衰竭患者血浆pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平，缓解临床症状，改善预后。
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　　[收稿日期：2019-09-25]
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