糖尿病神经源性膀胱与自体骨髓间充质干细胞治疗

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　　 【摘要】 糖尿病神经源性膀胱是糖尿病常见的泌尿系统并发症之一，主要与糖尿病自主神经病变有关。近年来，应用骨髓间充质干细胞（BMSCs）治疗糖尿病神经源性膀胱，可干预疾病的自然病理生理过程，逆转病情进展，恢复部分膀胱功能。本文探讨了糖尿病神经源性膀胱病理生理改变，以及BMSCs在修复神经源性膀胱中的作用，为临床治疗提供可行性证据。
　　 【关键词】 糖尿病神经源性膀胱 自体骨髓间充质干细胞 自主神经病变
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.080  文献标识码 A  文章编号 1674-6805（2020）07-0-03
　　 Treatment of Diabetic Neurogenic Bladder with Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells/WU Xiaoli， LIU Feng， XIE Jianjun. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： -186
　　 [Abstract] Diabetic neurogenic bladder is one of the common urinary complications of diabetes， which is mainly related to diabetic autonomic neuropathy. In recent years， the application of bone marrow mesenchymal stem cells （BMSCs） in the treatment of diabetic neurogenic bladder can interfere with the natural pathophysiological process of the disease， reverse the progress of the disease and restore part of bladder functions. This paper discusses the pathophysiological changes of diabetic neurogenic bladder and the role of BMSCs in repairing neurogenic bladder to provide feasibility evidence for clinical treatment.
　　 [Key words] Diabetic neurogenic bladder Autologous bone marrow mesenchymal stem cells Autonomic neuropathy
　　 First-author’s address： Yanjiao People’s Hospital of Sanhe City， Sanhe 065201， China
　　 糖尿病神经源性膀胱是糖尿病常见的泌尿系统并发症之一。中老年糖尿病患者中神经源性膀胱的发病率在80%以上，主要与糖尿病自主神经病变有关。近年来，应用骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）治疗糖尿病神经源性膀胱，可干预疾病的自然病理生理过程，逆转病情进展，恢复部分膀胱功能[1]。本文探讨了糖尿病神经源性膀胱病理生理改变，以及BMSCs在修复神经源性膀胱中的作用，为临床治疗提供可行性证据。
　　1 糖尿病神经源性膀胱
　　 糖尿病是一种慢性系统性代谢病，正在成为全球性的健康问题，在中国已达到流行的程度。糖尿病的泌尿外科并发症，包括糖尿病性膀胱功能障碍或糖尿病性膀胱病变，影响超过50%的糖尿病患者[2]。传统上，糖尿病神经源性膀胱被认为是糖尿病神经病变的一种表现形式，其特征是膀胱感觉降低，膀胱容量增加，逼尿肌收缩力受损及排尿后残留尿液增多。根据疾病进展和尿流动力学结果，分为早期代偿期、失代偿期或无瓣膜终末期。在早期代偿期，糖尿病性膀胱病变引起尿流动力学过度活跃，导致膀胱存储异常。在随后的失代偿阶段，会导致排尿困难，伴有无力性膀胱萎缩症[3]。糖尿病神经源性膀胱临床表现个体差异很大，可伴发良性前列腺增生、压力性尿失禁和尿路感染等。
　　 研究发现，排尿活动受中枢神经系统和周围神经系统的调节[3]。膀胱功能的神经控制涉及自主神经、传入神经和传出神经途径之间复杂的相互作用。糖尿病神经源性膀胱是由于神经功能障碍或内部及外部创伤导致的膀胱功能异常。相关神经通路的任何病变或创伤都可能导致神经源性膀胱。糖尿病长期控制不良可能导致自主神经和周围神经病变及神经传导受损，引起膀胱组织和功能代偿失调，造成逼尿肌收缩力降低及排尿障碍[4]。临床表现为膀胱过度活动症、排尿困难及尿潴留等下尿路症状。糖尿病神经源性膀胱早期病理组织改变主要为高血糖所致的周围神经病变，表现为代谢紊乱、神经细胞变形、胆碱活性降低等，后期多出现膀胱收缩乏力。由于神经营养因子支持周围神经元的生长和存活，糖尿病患者膀胱周围神经的神经营养支持减少可能与膀胱神经变性有关。通过病史或尿流动力学测试，有助于发现膀胱功能障碍。随着病情进展，尿动力学监测发现从无意识逼尿肌收缩到逼尿肌收缩力减弱或逼尿肌无力，可能进一步导致上尿路功能障碍（双侧肾积水或肾功能衰竭）[5]。
　　 糖尿病神经源性膀胱的治疗取决于临床症状和尿动力学异常情况。管理目标包括减轻下尿路症状，改善尿失禁和保持肾功能[6]。在疾病早期阶段，应考虑非侵入性管理策略。若出现严重的排尿和上尿路功能障碍，逼尿肌收缩力明显受损，则须使用间歇性导尿排空膀胱以保护腎脏功能。逼尿肌收缩力受损且无法从行为和药物治疗中受益的患者可以进行外科手术治疗，以改善尿失禁和恢复肾功能。有学者采用A型肉毒毒素膀胱壁注射或膀胱起搏器植入也取得了一定效果[7]。但均不能从病因上达到治疗效果。 　　2 BMSCs的生物学特征
　　 干细胞移植治疗糖尿病神经源性膀胱是恢复受损泌尿系统功能的有效手段之一。可供移植的细胞类型包括：BMSCs、胚胎干细胞、脂肪源性干细胞等。BMSCs起源于中胚层，是从骨髓组织中衍生出的多能间充质干细胞，具有跨系和跨胚层分化潜能，广泛存在于骨髓微环境中。BMSCs具有一定的可塑性，在某些条件下具有更新自身并分化为多种不同组织细胞的潜力[8]。BMSCs易于在体外分离和扩增，培育周期短，免疫原性较弱，免疫排斥反应少。由于其旁分泌和免疫调节功能，可迁移至受损组织部位，并在某些因素的诱导下分化成组织中的特定细胞类型，以重建局部微环境[9]。BMSCs的治疗潜力与其分化能力有关，被广泛用于细胞治疗及基因治疗。
　　 研究发现，BMSCs有改善脊髓和其他神经损伤的潜力，BMSCs通过脑脊液移植后，可促进脊髓损伤后的行为恢复和组织修复，静脉移植的骨髓基质细胞在腰3～4神经中存活，有益于脊髓损伤后大鼠的膀胱功能恢复[10]。BMSCs可分化为胰岛素样细胞，替代胰岛β细胞发挥降血糖，减少并发症的潜力。利用BMSCs分化为胰岛素样细胞，联合高压氧治疗2型糖尿病，可改善胰岛功能，减少外源性胰岛素用量。此外，BMSCs具有分化为尿道上皮、神经纤维和平滑肌细胞的良好潜力，提示细胞疗法可能用于治疗膀胱功能障碍[11-12]。
　　3 BMSCs对糖尿病神经性膀胱的治疗作用
　　 BMSCs移植治疗糖尿病神经源性膀胱，在动物模型和临床随机对照试验中已被证明。采用BMSCs治疗能够改善糖尿病泌尿系统并发症的严重程度，控制病情发展及恢复膀胱功能[13]。在体外诱导作用下，BMSCs可分化为有收缩功能的平滑肌细胞，给予5羟色胺可进一步增强其分化的潜能。同样的，采用体外非接触式共培养模型，将BMSCs接种在尿路上皮细胞培养液，经添加表皮生长因子，可诱导表达特异性标志物角蛋白AE1/AE3的尿路上皮細胞[14]。BMSCs分化成膀胱平滑肌细胞和尿道上皮细胞，为治疗糖尿病神经源性膀胱提供了可能性。试验中，通过静脉或经尿道途径给药的BMSCs可增加膀胱中弹性蛋白含量，促进排尿功能改善[15]。用BMSCs治疗后，平滑肌肌动蛋白和平滑肌蛋白的表达水平很高，这些结构蛋白与肌肉组织的再生有关。尽管BMSCs具有分化为平滑肌细胞的能力，但其主要机制可能是旁分泌活性，减少细胞凋亡并保留“尿路上皮毛细血管网”[16-17]。BMSCs具有成肌分化潜能，采用膀胱壁内细胞移植途径，可成功用于改善膀胱功能。
　　 BMSCs具有向损伤部位趋化潜能，通过血液循环迁移到损伤部位参与组织修复;BMSCs可合成多种生长因子及细胞因子，抑制炎性应答反应。BMSCs增殖和分化为平滑肌细胞后，可修复膀胱及尿道功能，同时合成多种生长因子，发挥抗炎、促进增殖等作用，影响膀胱内局部微环境。在糖尿病神经源性膀胱模型大鼠，BMSCs经转染神经生长因子后注入大鼠膀胱壁，BMSCs生长良好并稳定表达神经生长因子，改善膀胱微环境及膀胱功能[18]。将BMSCs通过膀胱壁注射，可提高逼尿肌收缩功能，促进膀胱平滑肌再生，恢复部分逼尿肌功能[19]。BMSCs分化成平滑肌样细胞，可重建受损的膀胱平滑肌肌层机构，改善膀胱收缩功能，用于治疗膀胱功能障碍[20-21]。
　　 BMSCs也可用于膀胱组织工程材料。在膀胱部分切除后的动物模型中，将外源性BMSCs种植到丝纤维蛋白人工合成支架，其良好的机械性能可作为替代物，使膀胱组织再生和功能重建成为可能[22]。研究发现，BMSCs在膀胱修复重建中潜力巨大[23]。将BMSCs复合小肠黏膜下层脱细胞基质支架，用于部分膀胱切除术后膀胱的修复重建，术后10周移植物修复区内BMSCs大部分存活并明显增殖，免疫组化可见新生血管生长和膀胱平滑肌再生，经尿动力检查后发现膀胱功能部分恢复[24]。BMSCs的最佳移植途径应根据糖尿病神经源性膀胱的病理生理阶段、BMSCs类型及数量等因素，结合尿流动力学检测等因素综合考虑[25]。
　　 综上所述，糖尿病神经源性膀胱是一种进展性疾病，伴有一系列泌尿系不适症状和尿动力学检查结果异常。应用BMSCs治疗糖尿病神经源性膀胱，近年来的研究取得了较大进展。有关BMSCs的最佳移植途径、如何控制体内BMSCs的增殖和分化、BMSCs用药的安全性及有关BMSCs分子调控机制等尚未完全阐明，需进一步研究明确。
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　　（收稿日期：2019-10-29） （本文编辑：桑茹南）
　　基金项目：2019河北省廊坊市科技局科技支撑计划项目
　　（项目编号：2019013150）
　　①三河市燕郊人民医院 河北 三河 065201
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