抗生素相关性腹泻治疗的研究进展

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　　[摘要]抗生素相关性腹泻是住院患者抗生素应用期间的常见并发症，发病率高达5%～39%。根据症状体征之不同，本病可见五种分型，其中单纯腹泻型及结肠炎型较为常见，伪膜性肠炎型、出血性结肠炎型及暴发性结肠炎型等三型相对罕见。常规治疗方案如停用相关抗生素、联用益生菌制剂或止泻药物等虽然可以在一定程度上缓解患者病情，改善症状，但对于部分病情危重患者，疗效则差强人意。近年来采取中西医结合方式辨证治疗抗生素相关性腹泻取得了一定成效，为治疗抗生素相关性腹泻提供了新的思路。本文就抗生素相关性腹泻的中西医研究进展作一简要论述。
　　[关键词]抗生素相关性腹泻;中西医结合;辨证治疗;综述
　　[Abstract] Antibiotic-associated diarrhea is a common complication during the use of antibiotics in hospitalized patients， with an incidence rate of 5% to 39%. According to the different symptoms and signs， there are five types of this disease， among which simple diarrhea type and colitis type are more common， and pseudomembranous colitis type， hemorrhagic colitis type and fulminant colitis type are relatively rare. Conventional treatment programs， such as discontinuation of relevant antibiotics， combined use of probiotics or antidiarrheal drugs， can alleviate patients′ condition and improve their symptoms to some extent， but the curative effect is not satisfactory for some patients with critical condition. In recent years， the use of integrated Chinese and Western medicine to dialectically treat antibiotic-associated diarrhea has achieved certain results， providing new ideas for the treatment of antibiotic-associated diarrhea. This article briefly discusses the progress of research on Chinese and Western medicine for antibiotic-associated diarrhea.
　　[Key words] Antibiotic-associated diarrhea; Integrated Chinese and Western medicine; Differentiation treatment; Review
　　抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻[1]。流行病学调查发现，住院患者AAD发病率可高达5%～39%[2]。本病五种临床分型中，单纯腹泻型及结肠炎型较为常见，而伪膜性肠炎（peseudomembranous colitis，PMC）型、出血性结肠炎型及暴发性结肠炎型三型发病率不高[3]。现代医学认为，抗生素通过影响肠道微生态稳定性及干扰肠道正常消化吸收功能等方式导致患者腹泻。近年来，对于AAD的治疗研究进展迅猛，在常规万古霉素、甲硝唑等抗生素治疗方案基础上，进一步提出了联合益生菌制剂或粪便移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等治疗方式，充实完善了AAD的诊疗方案。同时，越来越多的研究人员将目光转向了祖国传统医学，发挥辨证论治的中医药理论优势，不断验证中医药复方及针灸推拿等特色外治法对AAD的改善作用，为本病的治疗提供了更为宽广的思路。本文就AAD的中西医研究进展作一简要论述。
　　1西医对AAD的认识
　　荟萃分析显示，临床大致有700多种药物可以导致患者腹泻，其中1/4为常见抗生素[4]。研究发现，AAD的发病机制主要包括以下几个方面[5]。
　　1.1抗生素导致肠道菌群的紊乱
　　抗生素可导致乳酸杆菌、双歧杆菌等肠道益生菌的数目急剧减少，使其对难辨梭菌（Clostridium difficile，CD）、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌等条件致病菌的拮抗作用降低。条件致病菌在肠道大量定植，其毒素及代谢产物损伤肠道黏膜屏障，影响消化吸收功能，导致各型炎症相关性腹泻[6]。回顾性分析发现，临床近三成的AAD和绝大多数的伪膜性肠炎型AAD皆由CD引起[7]。PMC型AAD的发生机制为：由于肠道益生菌群对CD的拮抗功能减弱，CD产生的毒素造成结肠和（或）小肠黏膜的急性坏死，出现纤维素渗出性炎症，黏膜表面可见大量黄白或黄绿色伪膜[8]。而一旦PMC出现如中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻等严重并发症时，其病死率可达到16%～22%[9]。
　　1.2抗生素直接影响肠道正常生理功能
　　Zhang等[10]研究发现，长期应用抗生素可直接损害患者肠道黏膜，导致患者肠上皮纤毛萎缩，降低细胞内酶的活性，影響其与肠道内胆汁结合使患者正常脂肪吸收减少，从而导致患者出现吸收障碍性腹泻。金淑芳[11]研究发现，大环内酯类抗生素可激动胃动素受体，激发消化间期肌电活动的Ⅱ相，引起胃体强力收缩，加速小肠分节运动及肠道蠕动，进而导致患者出现肠痉挛、呕吐及肠动力紊乱性腹泻。 　　1.3抗生素干扰肠道糖类及胆汁酸代谢
　　结肠上皮细胞正常生理代谢过程，由生理性肠道菌群代谢发酵产生的大量短链脂肪酸供能。而结肠上皮细胞的正常代谢，关乎肠道物理屏障的维护和损伤后的及时修复[12]。抗生素源性的肠道生理菌群锐减，可严重影响肠道内多糖发酵及短链脂肪酸的形成，导致肠道物理屏障的破坏;同时过多未经发酵的多糖无法被人体吸收，长期滞留于肠道也可导致患者出现渗透性腹泻[13]。生理性肠道菌群同样参与人体胆汁酸的代谢过程，人体产生的胆汁酸大部经由“肠肝循环”在回肠末端经重吸收，通过门静脉重运至肝脏。仅有1%～2%的胆汁酸未参与“肠肝循环”，在结直肠内经过肠道细菌分解去羟基后生成脱氧胆酸及石胆酸等次级胆汁酸并进一步代谢出体外。具有去羟基作用（尤其是7a-去羟基作用）的生理性细菌数量减少，导致小肠内未被完全吸收的初级胆酸不能去羟基变成可代谢的次级胆酸，初级胆酸如鹅脱氧胆酸为大肠分泌强刺激物，长期滞留可导致患者出现分泌性腹泻[14]。
　　2西医对AAD的治疗
　　近年来，AAD作为临床工作中特别是抗感染治疗过程中的常见问题，越来越受到广大医务工作者的重视。除应用万古霉素及甲硝唑等抗菌药物调整肠道菌群这一常见手段外，临床常用以下几种治疗方案。
　　2.1停用或更换抗生素
　　立即停用或更换抗菌药物，该方法对AAD的治疗起到了釜底抽薪的作用。临床确有部分患者因自身病情较轻，停用相关抗生素后，腹泻症状逐渐缓解;但对于重症感染患者，无法立即停用抗生素，只能改用针对性较强的窄谱抗生素。同时被动性地给予止泻对症治疗，尽力维持患者内环境稳定、继续适当地给予肠内营养支持治疗等[15]。由此可见，该原则仅能在腹泻症状出现后，被动提供治疗及改善方案，缺乏主动有效的预防作用。
　　2.2联用益生菌制剂
　　研究证实，联合益生菌制剂可预防抗生素造成的肠道菌群紊乱[16]。临床最常用的益生菌制剂大多属于乳酸杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属的某些菌株以及来自丙酸杆菌属和某些酵母如布拉迪链球菌的菌株[17]。国外有报道称，布拉迪酵母菌等益生菌制剂在婴幼儿及老年患者中均能有效、安全地预防AAD的发生，可作为AAD的选择性预防药物之一，且在临床应用中尚未观察到不良事件[18]。益生菌制剂因其较高的疗效及较低的不良事件发生率，在AAD治疗中发挥着越来越重要的作用。但不可否认的是，益生菌的作用具有菌株特异性（不同种类益生菌作用不同），每个菌株的临床效果需要分别进行评估[19]。在临床应用中，益生菌制剂菌株的变化、剂量、给药方式以及患者的健康状况、饮食和日常使用的药物（如抗生素和抗酸剂）均可对其疗效产生影响[20]。因此，益生菌制剂可以作为AAD的重要辅助治疗方法，但不可作为AAD的根本治疗手段。
　　2.3止泻药物
　　临床常用的止泻或吸附类药物可对AAD起到一定改善作用，止泻药物如蒙脱石[21]服用后可均匀散布于消化道黏膜表面，借以增强黏膜屏障功能，减少毒素等有害物质的吸收和对消化道的刺激作用;同时蒙脱石自身并不被肠道吸收，直接经由消化道排出体外，故而不良反应极少，可用于改善AAD症状。吸附类药物如活性炭等[22]通过吸附肠内毒物及异常发酵的气体，减轻其对肠道黏膜的损伤，抑制异常肠道蠕动而发挥止泻作用。虽然通过药物止泻可以对AAD症状起到一定改善作用，但单纯的药物止泻并不能改善AAD患者已有的液体丢失及电解质紊乱问题。同时由于部分止泻药物抑制肠道蠕动，变相延长毒素在肠腔内的停留时间，增加发病率。故止泻药物并不作为AAD治疗的首选药物，仅在患者病因未明或病因明确而治疗乏策或未能奏效时作被动救急之用[23]。
　　2.4 FMT
　　最新研究发现，异体FMT可明显改善患者肠道菌群紊乱[24]。FMT是将经处理过的供体粪便标本移植到患者体内。与单纯联用益生菌制剂不同，FMT并非通过增加一种或几种益生菌数量来改善患者肠道菌群，而是通过健康供体粪便提取物的整体移植来重建患者肠道微生态环境。而整体微生态环境的重塑，有赖于益生菌群生态占位能力、定植抗力、生物夺氧能力、免疫调节能力及对肠腔pH值的调节能力[25]。国外研究报道[26]，应用FMT治疗CD感染，初次移植的有效治愈率可达81.3%，再次移植的治愈率更是高达93.8%，而对照常规万古霉素治疗组的有效率仅为30.8%。FMT疗法目前已经成为治疗CD感染的重要手段，并且截止目前为止，在使用FMT的文献报道中鲜有提及不良事件。尽管如此，FMT技术并未得到广泛推广，其一在于移植过程中可能出现无法有效管控的病毒、致病菌、寄生虫传播;其二是当前粪便标本制备操作流程及具体用量缺乏统一标准;其三因其为异体生物制剂，对于捐献者的筛选程序复杂，导致成本较高。故而FMT推广难度较大。
　　3中医对AAD的认识
　　3.1病因病机
　　传统医学中，并没有“AAD”的概念，根据AAD的临床表现，可将其归于中医“泄泻”范畴。陈无择所著《三因极一病证方论》确立了后世“泄泻”之病名。《素问》对泄泻病因病机有较全面的论述：如《素问·至真要大论》曰“暴注下迫，皆属于热”，提出泄泻因之于热;《素问·举痛论》曰：“寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣”，提出泄泻因之于寒;《素问·阴阳应象大论》有“湿盛则濡泄”，提出泄泻因之于湿。清代沈金鳌[27]《杂病源流犀烛·泄泻源流》提出“是泄虽有风、寒、热、虚之不同，要未有不源于湿者也。”泄泻之病因，经历代医家逐渐完善，不外乎寒、热、虚、湿为患，且以湿为著。
　　祖国医学认为，泄泻的始动因素在于脏腑功能失调以及接踵而至的水液代谢失常。人体的水液代谢有赖于肺、脾及肾的阴阳平衡，《素问·灵兰秘典论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通条水道，水津四布，五经并行”“肾者，主水”，以上的论断，阐明了肺、脾及肾在水液代谢过程中的重要作用[28]。同时依据中医传统理论，抗生素类药物多可归于苦寒泻火之品[29]，过服、久服均易耗伤脾胃阳气，进一步加重泄泻症状，出現频繁腹泻，甚则泻如水样;脾胃运化失司，水湿郁滞，湿邪阻滞气机，而致腹痛、胀满不舒，湿邪久留，滞而不去，聚湿化热生毒，湿毒蕴阻肠腑，而至出现发热、便血等泄泻重症。综上所述，与AAD相符合的泄泻基本病机大体责之于肺、脾、肾三藏功能失调，又尤以湿邪困阻脾胃，脾胃失其运化为主。 　　3.2辨证分型
　　近年来，研究人员对AAD的中医辨证分型展开深入分析，取得了一定成果。穆晓静等[30]研究发现，AAD可分为脾虚湿盛型、脾肾阳虚，寒热错杂型、风湿相搏，正虚邪犯型、肺气亏虚，痰热内盛型四型。刘琳等[31]通过对216例重症感染患者进行回顾性分析，发现血瘀证发病率仅次于脾虚痰湿证，强调血瘀同样为AAD关键病理因素。远庚等[32]通过病例回溯，提出寒热错杂、清浊相混证为危重患者腹泻的主要证型，而脾肾阳虚证患者病死率最高。李彩霞等[33]认为，由于我国人口老龄化愈加严重，根据老年人生理特点及抗生素的应用情况，老年AAD患者证型多以脾肾阳虚、痰浊瘀阻证为主。综上，现代医家对AAD的中医证型分析不外实证为主（血瘀、食积、湿热）、虚实夹杂，脾虚湿盛及久病体虚（脾肾阳虚、脾虚湿盛）等几大方面。
　　4中医对AAD的治疗
　　祖国医学提出，泄泻的主要治则为运脾化湿。实证多重祛邪，虚证优先扶正，泄泻辨证总属正气亏损，分别以益气养阴、酸甘敛阴，护阴回阳、救逆固脱等法分而治之。据此现代医家总结归纳出了相应的治则治法，为临床联合中医药治疗AAD提供了证据，拓宽了AAD的诊疗思路。
　　4.1辨证论治
　　“方从法出，法随证立”，中医遣方用药的精髓在于辨证，并不拘泥于具体药物，而是在把握总体治则的前提下，随证加减，故而现将常见几类辨证治则归纳总结如下。
　　4.1.1实证为主，宜运脾行气，驱邪外出  部分医家认为治疗AAD当以祛邪为主。王友杰[34]用葛根芩连汤配伍大黄、神曲、麦芽、山楂、陈皮治疗72例湿热内蕴，饮食积滞型的抗生素相关性结肠炎患者，取其清热燥湿、消食宽中之意，临床取得较好疗效。高培阳等[35]健脾胜湿，兼用行气祛风，取败毒散治疗30例AAD患者，明显改善患者腹泻症状。郭智涛等[36]认为本病应归于“热痢、暴泄”之类，分属中医急症范畴，患者病势急迫，倾泻无度，久之则伤津耗气，故除外下痢脓血、里急后重等实证表现外，兼见精神萎靡、少气懒言、脉细数之气阴耗伤征象，选用生脉散代茶饮及白头翁汤保留灌肠，二者合用，共奏清热解毒、坚阴止泻之效。
　　4.1.2虚实夹杂，宜健脾益气，渗湿止泻  张中林等[37]以二陈加术汤治疗AAD，取其燥湿健脾之功，同单纯使用止泻剂的对照组相比，治疗组总有效率高达88%，明显高于对照组。胡协鸣[38]认为，AAD证属虚实夹杂，脾虚兼见湿阻，单纯健脾则湿无从去，注重燥湿则脾虚愈甚，提倡扶正驱邪并施，以求正存而邪衰。严玉莲等[39]观察85例老年AAD患者，单纯抗生素治疗改善率仅为71.8%，而联用参苓白术散的患者症状改善率高达92.5%。张志明[40]以加味实脾饮治疗90例AAD患者，其临床症状改善率高达96%。
　　4.1.3久病体虚，宜温肾暖脾，固肠止泻  王燕等[41]通过乌梅汤治疗AAD，症状改善率可达90%。方中除乌梅涩肠止泻，清热燥湿之黄连、黄柏，余多为附子、干姜、桂枝、川椒、细辛等温热之药，均可温肾暖脾而助运化;辅以人参、当归益气补血;诸药相合，共奏温中补虚、清热燥湿之功，故治疗效果显著。蒋兆年[42]在继续抗生素治疗方案的同时，嘱患者口服温补脾肾之肉蔻四神丸，结果AAD症状改善率为80.9%，为重症患者AAD的治疗提供了新的思路。嵇克刚等[43]以附子理中丸为底方，酌加肉桂、茯苓以补中复阳，患者脾胃健运有权，中焦虚寒泄泻自除。
　　4.2外治法
　　近年來，通过针灸推拿等特色外治法改善AAD症状的研究也在不断丰富。大量医家另辟蹊径，对无法耐受汤剂治疗的患者，提出运用针灸推拿等中医特色诊疗手法，改善其腹泻症状，并取得了较好疗效。张晶[44]将本病病机归为脾肾阳虚并见寒湿困脾，治以温补脾肾、渗湿止泻，主穴选取脾俞、肾俞、中脘、关元、天枢、足三里，并随证加减针刺治疗30例AAD患者，结果表明，针灸治疗组总有效率明显优于对照组。焦爱兰等[45]采用隔药灸法对照蒙脱石止泻治疗AAD，结果显示，治疗组3 d有效率为80.0%，5 d退热率为88.9%，对照组分别为47.5%，57.2%，提示灸法可明显改善AAD症状。于娟等[46]将AAD患儿分为脾虚和湿热两型辨证施治，脾虚者予补脾经、大肠、推三关、顺运八卦、以补法摩腹揉脐、揉百会、推上七节骨、轻揉龟尾及捏脊等手法;湿热泻者予清脾经、胃经，清大肠、小肠、清天河水、揉天枢、揉龟尾等手法;多种手法配伍应用，共奏平衡阴阳、调理脾胃、涩肠止泻之功，此两型患儿均取得较好疗效。
　　5小结与展望
　　AAD是抗菌治疗的常见不良反应，常规治疗方案可以在一定程度上缓解病情，但对于部分危重患者，疗效则差强人意。近年来，研究人员通过对中医药改善AAD的研究，发现中药制剂或针灸推拿等特色疗法不仅可以直接改善腹泻症状，同时亦可对肠道菌群起到良好的调节作用，改善抗生素导致的肠道微生态系统紊乱，为AAD的治疗提供了更多选择。
　　祖国医学源远流长，理论优势丰富，对于AAD的治疗具备较强的指导作用。但不可否认的是，当前有AAD的中医研究，大多为单中心开展、存在样本量相对不足，诊疗方案、药品剂量或诊疗手法不统一等问题，影响研究结果的可信度及可推广度。中医理论强调辨证论治，强调个性化诊疗，这是理论优势，但也在一定程度上限制了中医药科研的发展及推广，如何在充分发挥中医药理论优势的基础上，进一步完善中医科研思路，是当代中医继承者们今后的努力方向。
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　　（收稿日期：2019-10-23  本文编辑：任秀兰）
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