皮肤光老化的研究进展

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　　[摘要]人的皮肤长期受到紫外线的照射容易引起光老化，而光老化与脂溢性角化、色素斑、日光性角化病及皮肤恶性肿瘤等多种疾病的发生有关，因此，预防和改善皮肤光老化已经逐渐成为皮肤科医生研究的热点。近年来，国内外学者对光老化的研究有了新的进展，通过查阅文献，笔者主要从光老化的发生机制、光老化的防治以及α1抗胰蛋白酶在光老化中的研究进展三个方面进行综述。
　　[关键词]光老化;紫外线;皮肤;机制;α1抗胰蛋白酶
　　[中图分类号]R339.3+8    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）05-0174-04
　　Abstract： Photoaging could happen due to long-term exposure to ultraviolet radiation， and photoaging is also associated with seborrheic keratosis， pigmented spots， actinic keratosis， and malignant skin disease. Therefore， it has gradually become research hotspot for dermatologists on prevention and improvement of skin photoaging. In recent years， scholars have made new progress in the study of photoaging at home and abroad. The author reviews the three aspects of the mechanism of photoaging， protection and treatment of photoaging and the research progress of α-1 antitrypsin in photoaging by consulting the literature.
　　Key words：photoaging; ultraviolet radiation;skin; mechanism; α-1 antitrypsin
　　皮膚老化包括内在因素和外在因素，内在因素即自然衰老，而外在因素主要是由紫外线照射引起，即光老化。光老化指过度的紫外线照射于人体皮肤引起以下特征性改变的过程，主要表现为暴露部位皮肤质地粗糙、皱纹加深、色素沉着斑、皮革样外观等，甚至可发展为癌前病变及皮肤恶性肿瘤等。由于近年来人们对于光老化的认知不断深化，关于光老化的研究已经逐渐成为世界范围内的热点。本文主要就光老化的发生机制、光老化的防治和α1抗胰蛋白酶（Alpha-1 antitrypsin，AAT）在光老化中的研究进展三个方面进行综述。
　　1  光老化的发生机制
　　1.1 基因影响因素
　　1.1.1 紫外线（Ultraviolet radiation，UV）辐射的影响：胶原蛋白是皮肤结缔组织中的重要成分，Ⅰ型和Ⅲ型胶原是其最为丰富的结构蛋白，UV辐射可通过一定的作用途径使Ⅰ型胶原合成减少、降解增加，从而引起皮肤松弛、皱纹形成等。其中，转化生长因子β（Transforming growth factor β， TGF-β）是一种正向调节Ⅰ型胶原表达的细胞因子;同时，Smad蛋白中的Smad2/3复合物可被导入细胞核，调节基因转录，增加胶原的合成[1]。但TGF-β/ Smad信号通路受到Smad7的负反馈调控，UV辐射可使Smad7表达增加，进而损害TGF-β/Smad通路，最终减少胶原的合成[2]。众所周知，丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases， MAPKs）信号通路是光老化中细胞信号转导的重要通路，UV照射使MAPK信号转导通路上调，进而使原癌基因c-Fos激活，及与c-Jun异二聚体化，形成活性蛋白-1（Activator protein-1，AP-1），其可以使基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases， MMPs）过度表达，从而促进胶原降解。
　　1.1.2 氧化应激：正常情况下，线粒体可产生少量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）维持细胞内的稳态。但UV辐射可使ROS包括超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基和单态氧等的大量产生，如果其不能被线粒体及时清除，易导致线粒体DNA突变、膜电位下降、脂质膜损伤等，从而加重氧化应激，加速老化。UV辐射使ROS产生增加，增加的ROS引发MAPK信号传导通路磷酸化，使AP-1的表达增多，进而促进MMPs的表达，从而破坏细胞外基质（Extracellular matrix， ECM）稳态[3]。ROS还可以激活细胞核因子（Nuclear factor-κB，NF-κB），进而诱导细胞因子，如：白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6， IL-6）、白介素-8（Interleukin-8， IL-8）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α， TNF-α）等的表达，最终促进光老化的发生[4]。
　　1.1.3 MMPs的作用：MMPs属于锌依赖性内切酶家族，可降解细胞外基质的胶原蛋白，在光老化中占据十分重要的地位。紫外线的照射、氧化应激、信号转导通路、炎症因子等均可引起MMPs的表达上调。据报道，紫外线照射人真皮成纤维细胞后主要产生MMP-1、MMP-3及MMP-9，并认为他们在光老化进程中起很大作用[5]。其中MMP-1能够特异性地初步降解Ⅰ型胶原，其降解产物也能抑制Ⅰ型胶原的表达，因此，MMP-1的含量增加是光老化过程中的核心环节[6]。同时这3种MMPs受到AP-1的调控和金属蛋白酶组织抑制剂（Tissue inhibitor of metalloproteinase， TIMPs）的控制，当MMPs与TIMPs失去平衡，引起MMPs合成过多，最终导致胶原的降解[7]。并且MMPs的联合作用可降解ECM中的大多数蛋白质，其中，MMP-1在其中心三螺旋结构中启动纤维胶原（Ⅰ型和Ⅲ型）的切割，在它开始后，由MMP-3和MMP-9引导新的切割。可见，MMPs的异常表达在光老化的病理生理机制中起主要作用。 　　1.1.4 炎症反应：正常的细胞只能产生低水平的炎症因子，而紫外线的照射可诱导角质形成细胞、成纤维细胞等产生大量的炎症因子，如：IL-1β、IL-6、TNF-α等[8]。其中，IL-1β、TNF-α可激活MAPK信号通路，诱导AP-1的转录;同时使NF-κB信号级联反应扩大，促进MMPs表达[9]。IL-6的表达增加可促进MMP-1的表达，进而促进光老化的发生，同时与皮肤肿瘤的发生发展成正相关[10]。
　　1.1.5 DNA的损伤：UV辐射引起的DNA损伤是导致皮肤癌发生的主要原因[11]。UVA通过与线粒体中的内源性光敏剂（如：卟啉和NADH）相互作用产生高浓度的ROS，最终导致DNA损伤及突变。而UVB辐射则直接诱导DNA损伤，最终导致DNA突变、环丁烷胞嘧啶二聚体和6-4嘧啶光产物的形成。并且ROS呼吸链距离线粒体DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）的位置很近，则UV辐射可导致mtDNA发生氧化损伤。
　　1.1.6 端粒的影响：端粒是由一组重复序列TTAGGG组成，其主要作用是限制染色体的末端以防止它们的融合。一般情况下，端粒是按时间顺序逐渐缩短的，UV辐射可使其产生类似的结果[12]。据报道，紫外线和活性氧可分别作用于胸腺嘧啶和鸟嘌呤残基，引起DNA的损伤，进而导致端粒D环扭曲变形，启动细胞内信号通路，导致SOS样反应，加速端粒损伤，促进细胞衰老[13]。
　　1.2 环境影响因素：到达地球表面的UV受到海拔、维度、照光时段、地面反射强度及云层厚度等因素的影响。海拔越高，UV辐射强度越大;维度越高，到达地面的UV越少;在夏季9：00～15：00时段，UV辐射强度占一天总量的75%;雪地对UVB的反射明显强于沙滩、水体、草坪等;云层越厚，照射到地面的UV越少等[14]。此外，年龄因素、日光暴露时间长短与皮肤光老化也有很大的关系。有研究将不同年龄段的人群进行分组后，发现在年轻组中日光暴露对皮肤皱纹发生和发展的影响很小;而在老年组中，大于4h/d的日光暴露时间可以显著促进皮肤皱纹形成[15]。
　　2  光老化的防治
　　2.1 光老化的防护：光老化的防护一般指通过打遮阳伞、穿戴防晒衣帽和太阳镜，以及涂抹防晒剂等达到防晒的目的。理想的防晒剂应该都能够对UVA和UVB辐射起抵抗作用，从而达到有效防护。一般用日光防护系数（Sun protection factor， SPF）来表示防晒剂对UVB的防晒效果，即防晒剂避免UVB诱导皮肤发生日晒红斑的指标，防晒系数SPF>30、SPF>50分别表示为SPF30+、SPF50+。在一定范围内，随着SPF增大，防晒效果越强。但是，SPF的值并不是越高越好，据报道SPF值过高可能增加UVA辐射造成损伤的风险、可能引起日晒时间延长、较高浓度的过滤物质可能对身体有害以及高SPF防晒剂提供唯一较高的阻滞剂等[16]。用UVA防护系数（Protection factor of UVA， PFA）表示防晒剂对UVA的防晒效果，一般按PA+、PA++、PA+++、PA++++表示对UVA的防护等级依次增强。同样，过高PA值的防晒剂也会影响皮肤的正常功能，易堵塞毛孔、形成粉刺等。
　　2.2 光老化的治疗
　　2.2.1 维甲酸类药物：维甲酸是FDA批准用于治疗光老化的维生素衍生物，但其作用机制不清，近年来有研究表明全反式维甲酸和维甲酸受体激动剂可以改善UV引起的胶原纤维的损伤，并通过维甲酸受体增加光老化皮肤中的胶原含量。此外，全反式维甲酸和维甲酸受体激动剂可通过下调维甲酸受体介导的光老化皮肤中c-Jun蛋白的表达来刺激I型胶原蛋白的表达并抑制MMP-3和MMP-13蛋白的表达[17]。局部使用维甲酸治疗临床症状改善通常见于数周后，其副作用为可能发生红斑、鳞屑损害为特征的类视黄醇皮炎，但一般不久可自行消退。在临床上使用较低浓度的维甲酸见效所需时间较长，而高浓度维甲酸表现出其治疗光老化的潜能，并且联合治疗可能疗效更佳。有研究对45例35～70岁的中至重度光老化患者在每次微晶换肤术后给予5%维甲酸乳膏，共计3个疗程，6个月后与单用微晶换肤组相比，微晶换肤术联合5%维甲酸乳膏组患者在临床和统计学上疗效都明显改善，大部分患者术后留有短暂的红斑，但2周内均可消失。因此，与单用5%维甲酸相比，联合治疗效果更为显著[18]。
　　2.2.2 抗氧化剂：人的表皮和真皮中都有抗氧化系统，但表皮中抗氧化剂的含量最高[19]。由于人体的内源性抗氧化剂，如：谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）及过氧化氢酶等在人体衰老的过程中会逐渐降低，但某些含酚类化合物的植物可作为天然抗氧化剂，有效保护皮肤免受光老化。并且天然抗氧化剂的使用不仅仅局限于口服，某些外源性天然化合物还可能通过增加皮肤细胞的抗氧化能力防止光老化[20]。此外，在日常生活中食用富含维生素C的食物和某些非维生素植物源性成分如枸杞多糖、黄芩素、紫檀芪、高良姜素、大蒜等也可通过抗氧化作用预防光老化及皮肤癌的发生[21]。并且在使用抗氧化剂的过程中大家也了解到它们之间可通过协同作用，进而增强抗氧化的效果。
　　2.2.3 中药治疗：由于中药取材来自天然、作用比较平稳、副作用小、毒性低，所以运用中药防治光老化已逐渐成为研究的重点。据了解，中药如杜仲、芍药、广藿香、沙参麦冬汤和桃红四物汤等可通过清除自由基、增强抗氧化酶活性、抑制炎症反应、促进胶原修复等方面起到抗光老化的作用，从分子水平体现了中药抗光老化的作用及防治光老化的潜力[22]。
　　2.2.4 超脉冲CO2点阵激光：超脉冲CO2点阵激光具有明显的光热作用，治疗后，可导致I型胶原蛋白变性、退化，退化的胶原蛋白用于合成新的胶原蛋白基质，并激活新的胶原蛋白重排，从而使面部皮肤变的紧密、光滑、弹性增加及毛孔收缩等。并且在治疗后辅以胶原贴敷料，不仅可以使胶原进入点阵激光后的孔径中，还能刺激更多的胶原合成，减少色素沉着、红肿及皮肤干燥等的发生。汤恭锋等[23]對光老化患者给予点阵激光和胶原贴敷料联合治疗后，发现皮肤质地改善总有效率达81.51%，除术后出现一过性不良反应外，其余基本未见明显异常。可见，点阵激光联合胶原贴敷料治疗光老化效果更佳。 　　2.2.5 強脉冲光（Intense pulsed light，IPL）：强脉冲光可被皮肤发色团，如：血红蛋白、黑色素和水分子很好地吸收，从而有效改善色素沉着、毛细血管扩张及皮肤纹理等[24]。对于面部色素沉着斑和血管病变，IPL治疗效果明显，但祛除皱纹效果差，且会使黄褐斑加重。有报道称，将IPL与点阵激光联合治疗光老化，可显著增加皮肤弹性、减少毛孔、祛除皮肤皱纹、改善皮肤纹理，且联合治疗对皮肤屏障功能并没有造成损害，副作用小，效果优于单独使用IPL[25]。
　　2.2.6 5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-Aminolevulinic acid photodynamic therapy， 5-ALA-PDT）：5-ALA-PDT可以有效治疗光老化皮肤，但其分子机制并不清楚。有研究发现低剂量5-ALA-PDT可以刺激角质形成细胞中TGF-β1的表达，故将成纤维细胞与低剂量5-ALA-PDT处理的角质形成细胞共培养时，发现胶原蛋白合成增加以及成纤维细胞增殖明显增强，研究表明低剂量的5-ALA-PDT可以刺激角质形成细胞释放TGF-β1，从而激活真皮成纤维细胞中的TGF-β途径，从而重塑真皮中的胶原蛋白[26]。李雪莉等[27]对20例光老化患者使用5-ALA-PDT联合IPL进行5次后，发现疗效满意率达75%，单用IPL组仅为50%;且皮肤弹性较治疗前及单独使用IPL组明显改善，可见5-ALA-PDT联合IPL治疗光老化效果显著。
　　2.2.7 其他治疗：其他的治疗方法包括肉毒毒素注射、玻尿酸填充及化学剥脱治疗等。肉毒毒素通过抑制神经末梢释放乙酰胆碱，导致肌肉迟缓性麻痹，从而达到除皱的目的;玻尿酸是粘多糖类物质，有亲水性，可使弹力纤维和胶原蛋白维持湿润状态，从而使皮肤保持一定的弹性;化学剥脱术通过使变性的弹性纤维质地发生改变，减少皱纹的产生，最终改善光老化。
　　3  AAT在光老化中的研究进展
　　AAT主要是由肝脏产生的分子量为52kDa的糖蛋白，是人体血液中最丰富的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制多种蛋白酶的产生，且具有抗炎、抗凋亡及免疫调节等作用。首先，AAT的抗炎作用表现在它抑制脂多糖诱导的人单核细胞释放TNF-α和IL-1β，并增强抗炎细胞因子IL-10的产生[28]。其次，AAT的抗凋亡作用是由于IL-6和IL-8是与衰老相关的细胞因子，有研究表明通过在X射线诱导的衰老细胞中加入AAT，显著降低了IL-6和IL-8的表达[29]。最后，AAT的免疫调节作用表现为以下几点：由于蛋白酶介导的组织损伤是自身免疫疾病的主要特征，而AAT对蛋白酶的抑制作用可能有助于组织保护，且由于白三烯B4在中性粒细胞浸润中起重要作用，AAT可直接与其结合并抑制其活性;AAT还可通过特定途径结合血浆脂肪酸并诱导血管生成素样蛋白4的基因表达;在Ⅰ型糖尿病患者的血浆中，AAT可与热休克蛋白70和葡萄糖调节蛋白相互作用，通过结合和传递抗原，在疾病发展中发挥病理作用，AAT的上述这些功能完全独立于抗蛋白酶活性，在免疫调节中起关键作用[30]。
　　从UV致光老化的机制可知，长期UV照射可使机体产生大量的ROS，其一旦超过机体的抗氧化能力，容易造成氧化损伤，引起光老化。因此，为了解AAT对皮肤抗氧化物水平的影响，姚春丽等[31]对皮肤组织中的抗氧化物含量进行了监测，将AAT加入光老化模型组中，使得增加的丙二醛（Malondialdehyde， MDA）含量明显减少，但GSH-Px、SOD活力及羟脯氨酸（Hydroxyproline，Hyp）含量明显增加。可见，AAT可通过提高组织中抗氧化物含量而预防和治疗光老化。
　　4  小结与展望
　　目前，通过相关实验结果了解到AAT的作用机制可能与增加组织中抗氧化物的含量有关，但关于AAT对光老化的作用机制尚不完全清楚。一方面，AAT能否通过调节AP-1的转录，从而抑制MMPs的表达。能否使ROS的产生减少，进一步抑制MAPK信号通路，从而防止ECM稳态的破坏，这些需后续的实验进行验证;另一方面，AAT能否在其他的动物模型、细胞模型及实际的人光老化皮肤中起作用，以及AAT的疗效（起效时间的长短、患者的主观感受及客观监测指标等）、给药途径（直接涂抹或皮内注射）、用药剂量，安全性问题，费用问题以及在临床上的使用等都需要皮肤科医生的实践研究。
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　　[收稿日期]2019-09-25
　　本文引用格式：李鹏琴，张桂云，李雪，等.皮肤光老化的研究进展[J].中国美容医学，2020，29（5）：174-177.
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