血清学指标在慢性乙型肝炎肝纤维化程度中的应用研究

来源:用户上传      作者: 程燕洁

　　
　　【摘要】目的:评价血清学标志物在慢性乙肝患者肝纤维化检测中的应用以及与纤维化程度病理分期的相关性。 方法采用肝穿刺活检对97例慢性乙肝患者进行肝组织纤维化分期（S），并利用化学发光法定量测定试剂盒对患者的血清进行肝纤维化四项指标检测，分别包括透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（CⅣ），结合两种方法分析血清学指标在肝纤维化诊断中的价值。 结果四种肝纤维化血清学指标HA、LN、PⅢNP、CⅣ均与肝组织纤维化程度相关（r=0.835，0.461，0.618，0.529，P＜0.01或0.05),随着肝纤维化程度的加重，四种指标均呈上升趋势。 结论HA、LN、PⅢNP、CⅣ四种血清学指标对判断肝纤维化程度有一定指导意义，为开展肝纤维化的无创诊断打下基础。
　　【关键词】肝纤维化;肝活检;血清标志物;联合检测
　　【中图分类号】R512.62【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0386-01
　　
　　肝纤维化的早期诊断、早期治疗对于防止慢性肝炎向肝硬化和肝癌发展尤为重要。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%[1]。慢性乙肝可发展为肝硬化甚至肝癌，肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，是肝硬化的前期表现，在此阶段，其病理过程是可逆的，及时给予有效治疗可减缓或防止发展成为肝硬化。肝纤维化的诊断主要靠组织病理学、影像学及血清学指标，其中病理学是诊断的金标准，因创伤性和局限性而限制了其在临床上的开展，各种以反应解剖结构为主的传统影像学在基于肝纤维化的形态学研究中始终未发现比较敏感的特异的指标。因此，人们一直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展进程。据报道，透明质酸(hyaluronic acid, HA)、层粘连蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(procollagen type Ⅲ N-endopeptidase，PⅢNP)、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳcollagen protein，CⅣ), 对肝纤维化具有良好的诊断价值[2]。本研究就血清肝纤维化指标与肝脏病理学进行了对照观察。
　　1材料和方法
　　1.1 材料
　　97例慢性乙型肝炎患者均系解放军153中心医院2009年9月~2011年2月期间的住院患者，其中男59例，女38例，年龄10~71岁，平均49.3岁, 均符合2005年中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会修订的诊断标准[1]。对照组32例，为同期健康体检者，经各种检查证实为健康合格者，且年龄与性别构成比与患者组相近。
　　1.2 方法
　　清晨空腹取血，分离血清，冻存待检。HA、LN、PⅢNP、CⅣ检测采用化学发光免疫分析法(CLIA)。试剂盒由郑州安图绿科生物工程有限公司提供，严格按照说明书操作。肝穿刺活检用18G肝穿刺针，美国BARD自动活检枪，40g/L甲醛液固定标本，石蜡包埋，连续切片，HE染色。将肝纤维化程度分为S0-S4期。采用统计学方法分析、处理数据。
　　2 结果
　　2.1 不同肝纤维化分期的慢性乙型肝炎患者的血清中HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平存在显著性差异，随着纤维化程度的加重，各种指标均值均升高（表1）。
　　2.2 HA、LN、PⅢNP、CⅣ四项血清学标志物水平与肝纤维化分期呈显著正相关（r=0.835，P＜0.01；0.461，P＜0.05；0.618，P＜0.01；0.529，P＜0.01）
　　表1 血清标志物HA、LN、PⅢNP、CⅣ与肝纤维化分期的相关性
　　
　　注：与对照组比较*P＜0.01，**P＜0.05
　　3 讨论
　　肝纤维化是肝硬化的早期病理基础。由于肝脏的代偿功能很大。目前常规肝功能试验无法诊断肝纤维化或早期肝硬化。肝活检为创伤性检查，不能判断肝纤维化的活动度，且难以动态观察[2]。因此。临床上检测肝纤维化血清标志物更有实用价值。目前，国内报道较多的指标有HA、PⅢNP、 I、 Ⅳ型胶原、L N、PCⅢ、PLD等。上述有些指标并非肝纤维化所特有[3]。尤其是单项指标升高时很难做出明确的诊断[4]。近年来许多学者主张联合检测多项指标。可提高对肝纤维化的诊断的特异性和敏感性。为此我们选择联合检测HA、LN、PⅢNP、CⅣ四项指标用于肝纤维化的诊断，得到满意的结果。
　　HA、LN、PⅢNP、CⅣ都是肝细胞外基质代谢过程中的一部分, 都是肝纤维化和基质沉积相关的直接指标, 肝纤维化是肝脏弥漫性的、过量的细胞外基质沉积, 他是细胞外基质沉积过多或降解不足的直接后果。目前认为PⅢNP是Ⅲ前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的N端肽, 故其水平升高可发映肝脏纤维增生活跃, 但他可受肝脏炎症活动指数的影响, 在急性肝炎时亦可升高。HA由间质细胞合成, 它反映肝脏纤维化活动程度和肝脏损伤程度，有研究显示HA是反映肝纤维化最具价值的血清学标志物[5]。LN、CⅣ为基底膜的主要成分，CⅣ是反映肝窦毛细血管化的较好指标，LN血清水平与肝纤维化程度及门脉肝静脉压力梯度有关。本研究中HA、CⅣ与肝纤维化分期相关性最好, 这与以往多数报道一致, 再一次说明HA、CⅣ是反映肝纤维化严重程度的较可靠指标。肝纤维化程度越重，血清纤维化指标出现异常的可能性越大。许多研究已证实，血清HA、PⅢNP、CⅣ、LN的含量可反映慢性肝炎肝脏病理损害的程度, 是判断慢性肝炎患者肝纤维化的可靠指标[6]。肝病患者肝组织的炎症活动度与肝纤维化程度呈正相关，其中HA反映炎症程度较敏感，PⅢNP反映肝纤维化积蓄较敏感, CⅣ、LN与肝组织汇管区及小叶内炎症相关，与肝纤维化程度相平行。研究亦证实血清肝纤维化指标与肝脏病理分级、分期呈正相关，肝纤维化指标水平越高，肝脏病理损害也较重。本研究结果显示：四种肝纤维化血清学指标HA、LN、PⅢNP、CⅣ均与肝组织纤维化程度相关（r=0.835，0.461，0.618，0.529，P＜0.01或0.05),随着肝纤维化程度的加重，四种指标均呈上升趋势。HA、LN、PⅢNP、CⅣ四种血清学指标对判断肝纤维化程度有一定指导意义，为开展肝纤维化的无创诊断打下基础。因此生化指标和肝组织病理学纤维化程度之间的相关性，有助于肝纤维化的非创伤性诊断。
　　
　　参考文献
　　[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志 2005; 13:881~891
　　[2]马景德.肝纤维化的实验诊断进展[J].实用医药杂志,2002, 19:7 4
　　[3]病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志,1995,13:241
　　[4]周国平,葛其童,黄育清,等.病毒性肝炎患者血清Ⅲ型前胶原检测的临床意义[J].临床荟萃,1995,20:953
　　[5]陆伦根,曾德明.肝纤维化的诊断和评估[J].中华肝脏病杂志 2005, 13:603~604
　　[6]周永兴.现代肝硬化诊断治疗学.北京:人民军医出版社, 2000:14

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