乙型肝炎慢加急性肝衰竭的治疗新策略与新进展

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　　【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）具有病情不稳定、发展快以及致死率高等特征， 其发病原因复杂， 临床治疗难度较高。随着慢性肝病诊疗水平的提升， HBV-ACLF治疗途径也逐渐趋于多样化， 在改善该病预后效果上发挥着重要作用。本文将对近年来HBV-ACLF治疗新策略与新进展进行总结， 为临床治疗提供有效参考。
　　【关键词】 乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;细胞治疗;糖皮质激素
　　调查资料显示[1]， 我国慢性乙型肝炎患者数量接近1亿， 其中未接受抗病毒治疗的患者中15%～40%将发展为肝硬化以及肝衰竭、肝癌等终末期肝病。HBV-ACLF在肝衰竭患者中占比高达80%[2]。为探究其治疗方式， 本文将总结近年来众多学者相关研究成果。现综述如下。
　　1 HBV-ACLF 发病机制
　　HBV-ACLF即为在以往确诊或隐匿性慢性肝病的基础上， 由病毒感染、过量饮酒、手术侵入、肝毒性药物等原因导致的急性肝功能受损， 具有较高的致死率。HBV再活动是导致该病的主要原因， 该活动可能为自发， 也可能为隐匿性肝炎患者治疗中使用了强效的免疫抑制剂或化学药物所致。然而当前临床上关于HBV-ACLF的发病机制并不明确， 但相关研究认为与免疫学因素相关， 病毒因素以及宿主因素对其预后效果具有决定作用[3， 4]。
　　2 HBV-ACLF治疗新策略与新进展
　　2. 1 综合内科治疗 在HBV-ACLF上升早期通常使用综合内科治疗方式， 包括复方甘草酸酐、复合辅酶、促肝细胞生长素等保肝退黄药物， 血浆、纤维蛋白原、人血白蛋白等对症支持治疗， 胸腺肽调节免疫功能等。夏向群等[5]认为在早期HBV-ACLF治疗中使用综合内科治疗方式可获取75.00%以上的治疗有效率。但综合内科治疗方式适应群体有限， 且通常需要与抗病毒药物或其他治疗方式联合才能获取满意的临床效果。
　　2. 2 细胞治疗 临床研究显示[6]， 胚胎干细胞移植以及肝细胞移植等方式可实现肝脏再生， 修复其损伤， 为HBV-ACLF的治疗提供了新途径。然而功能合规的胚胎干细胞以及肝细胞来源十分有限， 不能大量增殖与培养， 因此该技术的推广具有一定限制性。在现代细胞学技术、组织工程生物技术不断发展的背景下， 生物型人工肝的研发中经体外诱导分化的人肝细胞应用范围逐渐拓宽。赵鑫等[7]使用骨髓间充质干细胞（MSCs）移植治疗急性肝衰竭大鼠， 可促进其肝功能的显著改善， 提升存活率。MSCs为临床研究与治疗中使用频率较高的干细胞， 可进行自我更新与多向分化。杨丽等[8]在治疗HBV-ACLF时使用脐带血间充质干细胞（UCMSCs）输注， 结果表明患者临床指标明显改善， 住院时间缩短。然而由于自体UCMSCs存在取材难度高、细胞数量少等问题， 当前通常使用异体MSCs治疗。
　　2. 3 糖皮质激素治疗 在HBV-ACLF早期发展中， 免疫介导下的肝脏损伤发挥着重要作用， 早期减轻或者终止该免疫应答可能成为减轻甚至逆转病情的途径。糖皮质激素为应用广泛的免疫抑制剂， 在慢性乙型肝炎重症倾向期机体免疫状态被过度激活， 糖皮质激素可与该状态进行对抗， 促进肝细胞损伤的减轻， 阻滞肝细胞坏死进程。张野等[9]研究显示， 在使用适量地塞米松治疗肝衰竭及高胆红素血症患者时可促进救治成功率的提升。该结果在一定程度上印证了糖皮质激素可用于肝脏疾病治疗中的说法。罗森等[10]认为， HBV-ACLF发生后HBV诱发的免疫应答过强， 机体已出现免疫病理损伤， 且肝细胞已经坏死， 可能已经错过了激素治疗的最好时机， 在HBV-ACLF前期及早期即开展治疗使用小剂量糖皮质激素效果较好。
　　2. 4 新型人工肝治疗 HBV-ACLF患者普遍存在多器官功能衰竭问题， 肝功能代偿缺失造成循环中毒素水平显著上升， 肝脏解毒能力显著降低。该机制为人工肝治疗提供了依据， 生物型人工肝与非生物人工肝的应用范围也逐渐拓宽。生物型人工肝基于肝损伤具有可逆性以及肝细胞可再生性， 使用体外辅助装置暂时替代肝脏功能， 为肝再生获取时间。非生物型人工肝应用方式则包括血浆置换、血液灌流、血液滤过、白蛋白透析、血浆胆红素吸附等。王铭等[11]对321例HBV-ACLF患者进行人工肝支持系统治疗， 在观察终点存活患者233例， 且肝功能指标显著改善， 提示该治疗方式有效。现阶段关于人工肝类型选择、治疗时机确定以及是否对免疫系统有效影响仍然是亟待解决的重要问题。
　　2. 5 微生态制剂治疗 在HBV-ACLF患者尤其是肝衰竭中后期患者中， 机体免疫能力降低， 肠道微生态处于紊乱状态， 肠道细菌容易出现移位问题， 机体中内毒素水平上升， 导致肝功能损伤更为严重。微生态制剂可对肠道失调菌群进行调节， 促进肠道微生态环境的恢复， 降低内毒素水平[12]。当前临床处理中通常使用益生菌、益生元、合生元等微生态制劑。邓桃枝等[13]研究结果显示， 使用微生态制剂不仅能够维持正常肠道微生态， 还能促进患者免疫能力的增强与炎性反应的减轻。
　　2. 6 中西医结合治疗 余晓珂等[14]研究认为， 在HBV-ACLF患者症候分布中， 湿热发黄证、气虚瘀黄证、瘀热发黄证、阴虚瘀黄证、阳虚瘀黄证、其他证型分别占51.3%、18.2%、17.2%、6.3%、5.2%、1.8%， 治疗关键在于利湿退黄、和胃健脾、解毒清热以及调理气血。李继科等[15]将47例HBV-ACLF患者作为研究对象， 分组后分别使用西医治疗与西医治疗联合肝脾疏络饮的治疗方式， 结果显示， 使用中西医结合治疗方式的患者原发性腹膜炎出现率明显较低， 且中医症候积分显著下降。林晖明等[16]使用犀角散加味治疗HBV-ACLF可调节胃肠激素， 维持其在正常水平， 保证营养吸收， 为患者恢复提供充足的营养。另外， 党志博等[17]使用茵虎退黄方治疗HBV-ACLF， 结果显示并发症出现率明显低于常规治疗组。中医治疗可减少并发症的原因可能为中药的增用可促进患者免疫能力的增强， 减轻炎症反应。肝腹水、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、继发细菌感染等是HBV-ACLF的常见并发症。王晓霖等[18]研究显示， 在HBV-ACLF患者治疗中并发症是影响预后效果的重要因素。在临床治疗中， 要加强对并发症预防与控制的重视， 合理应用抗感染、免疫增强药物， 减少并发症对预后效果的影响。 　　3 小结
　　随着我国对HBV-ACLF病机研究力度的加强， 诊疗技术也随之进步， 在其治疗策略的研究上成绩斐然， 综合内科治疗、细胞治疗、糖皮质激素治疗、新型人工肝治疗、微生态制剂治疗、中西医结合治疗等获取了相对满意的临床效果。然而其为长期性疾病， 且处于不断变化与发展状态。在实际处理中， 临床医师要早期识别、治疗HBV-ACLF， 根据患者个体差异， 在疾病发展的不同阶段采取对应的基础预防与病理治疗方式， 尽可能运用新型治疗手段， 逆转肝功能衰竭， 促进该病救治成功率的提升。
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　　[收稿日期：2018-10-25]
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