药品研发中多晶型问题的考虑
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【摘 要】药物多晶型影响药物溶解度、溶出度、生物利用度等方面，是药物质量安全控制中非常重要的问题，但也给药品研发带来了一条新的思路。研究者们期待筛选出疗效更好性质更稳定副作用更小的晶型。多晶型越来越受到重视，随着仪器的更新，晶型研究不断向前发展，本文综述了近几年多晶型研究领域一些新进展。
【关键词】药物多晶型；药物质量；药品研发
一、多晶型制备方法
1.1重结晶法
重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出；或是溶解度很小，在欲纯化的化学试剂加热溶解时，很少能够溶解，过滤时被除去。溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4种晶型，一种无水晶型，3种溶剂化物。反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1.2熔融法
在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。研究AD两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC逐渐升温，NF-I转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1.3深度研磨法
深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。研究发现法莫替丁在研磨过程中会从B晶型转变为A晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法
2.1热分析法
热分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。试验制备奥扎格雷两种晶型，用DSC研究表明晶A型第一个吸热峰比晶B型低1.5℃左右，第二吸热峰差别不大。等利用DSC配合X粉末衍射、拉曼光谱衍射量化新诺明晶型1、2混合物中的含量，精确度很高，能监测出其中3%的晶型2，采用DSC缓慢升温的方法，让晶型1慢慢转变为晶型2。
2.2红外光谱法
测定多晶型的红外光谱，比较特征峰和指纹区的差异，能区分不同晶型。利用红外光谱（IR）和粉末X射线衍射（PXRD）相结合对阿戈美拉汀多晶型进行分析，鉴定了四种不同的晶型。由于红外光谱法的一些缺陷，改进后有了扩散反射红外傅立叶变换光谱法（也称DRIFT法），与拉曼光谱法结合的近红外傅立叶变换光谱法。在对乙酰氨基酚冷却结晶过程，用近红外光谱监测，发现过程是先形成晶型2再慢慢向晶型1转变。
2.3X-射线衍射法
X-射线衍射法包括粉末X射线衍射法和单晶X射线衍射法，是目前多晶型表征中使用最多的方法。粉末X射线衍射法简单快速、获得信息多等特点，比单晶衍射应用更广泛，多数情况下，比较粉末X射线衍射图谱上十强峰的峰位就能大致确定是否有多晶型的存在，热分析法、红外光谱法都能辅助确定结果。综合应用X粉末衍射、拉曼光谱、近红外光谱定量二元吡乙酰胺的混合物。制备得到因地普隆的一种新晶型α晶型，结合单晶X射线衍射，粉末X射线衍射，差示扫描量热法和溶解度测定进行表征分析。
2.4核磁法
固态C13-NMR法能将不同晶型中碳核间相互作用力的差别的体现在图谱上，可以用来鉴别相同物质不同晶型。利用原位固态C13核磁共振技术发现在甘氨酸的结晶过程中会短暂出现β晶型，最后慢慢转变成稳定的α晶型。全面了解各种方法的优缺点，尽可能使用多种方法综合分析，才能得到晶型最多的信息。得到环丙沙星糖精一种新晶型，利用粉末X射线衍射、DSC、固态C13核磁共振光谱全面分析，与以前报道的晶型CIP-SACI进行比较。
三、软件辅助分析
近几年软件辅助分析被加入到多晶型的研究分析当中，能够准确预测多晶型的晶体结构。使用软件模拟计算氟氯西林钠多晶型的晶习、晶体结构，分析得到氟氯西林钠至少存在3种晶型。分别为单斜体系，IC空间群，晶习为扁平细长的针状；晶型II分子晶胞参数为三斜体系，P-1空间群，晶习为斜棱柱状；晶型III分子晶胞参数为三斜体系，P-1空间群，晶习为较薄片状。考察了不同结晶方式及条件对蒿甲醚晶型的影响，结果表明，B2蒿甲醚两种多晶型的晶胞结构分别为单斜晶系、P21空间群和三斜晶系、P21空间群。
四、影响多晶型转变因素
4.1溶剂的影响
采用不同溶剂结晶可能使药物的晶型发生转变。在氟康唑多晶型及其相互转化研究中发现，在不同的温度、湿度和结晶溶剂中Ⅱ型和一水合物晶型可相互转化，在氯仿中结晶和高温熔融可得到I型结晶。将已知晶型Ⅲ溶于甲醇∶水=50∶50的混合溶剂中得到亚稳态新晶型Ⅳ，新晶型在乙腈中能转变为已知晶型Ⅰ，在水中能转变回晶型Ⅲ。
4.2研磨的影响
研磨粉碎使药物颗粒变小，表面能量变化，将多晶型晶体状态变为无定型状态。另外研磨的时间长短、研磨物的形状等对晶型转变也会产生影响。研究研磨对加巴喷丁4种晶型的影响时发现，晶型Ⅰ先脱水再慢慢转变成晶型Ⅱ；晶型Ⅱ先转变成晶型Ⅲ，最后转变成晶型Ⅳ；晶型Ⅲ和Ⅳ的转变都是先转变成晶型Ⅱ，再到晶型Ⅲ，最后变成晶型Ⅳ。
4.3温度、湿度的影响
在药物生产、运输、贮存过程中会有不同的温度湿度，可能会产生不同的晶型，所以晶型变化情况应注意考察研究。通过热重分析和X射线衍射及其原位高温装置对米诺膦酸分析发现存在一水、半水和无水结晶结构，一水米诺膦酸在加热过程中晶型会发生改变，分步失去结晶水后转变为无水米诺膦酸。采用重结晶方法制备盐酸贝那普利两种晶型A和B，从DSC和XRD结果B晶型热处理后会转变成A晶型。研究发现邻氨基苯甲酸晶型Ⅰ在50℃以下是稳定的，50℃以上晶型Ⅲ是稳定的，晶型Ⅱ是一种亚稳定形态。用DSC加热苯氟雷司盐酸盐晶型Ⅱ到160℃，晶型Ⅱ转变为晶型Ⅰ，到165℃晶型Ⅰ融化，慢慢冷却到130℃重结晶直接形成晶型Ⅰ。
4.4添加物的影响。发现HB-β-CyD在CPM晶型转变中能稳定和隔离亚稳态中间体，有利于形成新的晶型。在甘露醇的喷雾干燥体系中加入溶解霉素，能得到亚稳态晶型的甘露醇。pH值变化也能影响新晶型的形成，通过调节pH值得变化，得到替安乃亭三种晶型，一种是氨基羧酸形态，另一种是两性离子形态，还有一种无定形态。
结语
深入分析研究药物多晶型对药物质量和疗效的影响，对我们严格控制药物生产过程，提高药物稳定性、安全性和疗效是非常有帮助的。可能是受限于实验条件，目前国内的晶型研究局限在新晶型的发现和表征上，缺乏对不同晶型深入的理化性质研究、药理活性对比。另外，对晶型微观分子排列、相互作用力等研究停留在软件模拟分析阶段。但我们相信随着研究的深入，人们会对多晶型现象有更进一步的理解，晶型研究也将取得更大的进展。
参考文献：
〔1〕颜子富.吉莫斯特多晶型研究进展〔D〕.浙江大学硕士学位论文，2010.
〔2〕胡帆，赵睿，张丽，等.盐酸伐昔洛韦药物晶型的溶解性质研究〔J〕.医药导报，2012，31（11）：1396-1400.
〔3〕王海钠，庞华，董蓬，等.替莫唑胺多晶型的制备及其热稳定性〔J〕.医药导报，2012，31（11）：1396-1400.
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