妊娠期低FT4合并低TSH的临床研究
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【摘要】 目的探讨妊娠期低FT4合并低TSH的实质及其与碘水平的关系。方法将278例因甲状腺指标异常而就诊的孕妇分为低FT4合并低TSH组（43例）、亚临床甲减组（87例）、单纯低FT4血症组（46例）、单纯抗过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性组（102例）。比较各组的FT4、TSH、反三碘甲状腺原氨酸（rT3）和尿碘。对尿碘低于150 μg/L者给予补碘治疗，比较治疗前后甲状腺功能与尿碘变化。结果低FT4合并低TSH组的rT3高于亚临床甲减组、单纯低FT4血症组和单纯TPOAb阳性组[（54.8±9.3） ng/dl vs.（ 37.7±10.0） ng/dl、（35.4±10.1） ng/dl、（ 41.3±10.8） ng/dl，P均<0.05];而尿碘则低于其他3组[（125.8±22.9） μg/L vs.（ 144.0±15.8）μg/L、（138.5±28.5） μg/L、（147.9±32.2）μg/L，P均<0.05]。低FT4合并低TSH组中尿碘低于150 μg/L的33例孕妇经过补碘治疗后，FT4、TSH和尿碘均上升（P均<0.05）。结论妊娠期的低FT4合并低TSH可能是非甲状腺性病态综合征，或与缺碘有一定关系。
【关键词】 妊娠;非甲状腺性病态综合征;血清游离甲状腺素;促甲状腺激素;碘
20世纪90年代，Haddow等[1]首先报道了亚临床甲状腺功能减退（甲减）和后代神经智力发育的临床研究结果。此后关于妊娠期间甲状腺功能的研究逐渐增多。现在一般建议育龄妇女在产前和妊娠期间应该常规筛查甲状腺功能和相关抗体。随着筛查人数的增多，研究者们发现有些孕妇甲状腺功能指标表现为低FT4合并低TSH，这种改变的实质是什么？又与什么因素有关？笔者发现目前均无相关报道，遂拟对此进行初步探讨。
对象与方法
一、研究对象
對2013年3月至2018年6月在中山大学附属第三医院因常规产检显示甲状腺指标有异常而到内分泌科就诊的孕妇进行筛选。纳入标准：①妊娠<28周;②产检甲状腺指标有下列1项或几项异常，血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（ TPOAb）阳性，血清TSH高于2.5 μIU/ml，血清FT4低于我院的参考范围低值（ 9.0 pmol/L），TSH低于我院的参考范围低值（0.35 μIU/ml）。排除标准：①既往有下丘脑、垂体或甲状腺疾病史;②有其他严重疾病或自身免疫性疾病的既往史或现病史;③近期内服用可能影响甲状腺功能或摄取碘的药物史;④肝、肾、心功能异常;⑤营养不良或血红蛋白<110 g/L或血浆白蛋白 <35 g/L。按上述纳入及排除标准共入选347例孕妇。
对347例孕妇作进一步筛选，单纯低FT4血症诊断标准为FT4低于普通人群正常范围的第10个百分位点（P10）;亚临床甲减诊断标准为血清TSH升高，TT4和FT4在正常范围，其中TSH在妊娠早期上限为2.5 μIU/ml，妊娠中晚期为3.1 μIU/ml。经过该诊断筛查，最终纳入本研究共278例孕妇，将其分为4组，其中43例为低FT4合并低TSH组，87例为亚临床甲减组，46例为单纯低FT4血症组，102例为单纯TPOAb阳性组。所有入组孕妇均对治疗知情同意。
二、研究方法
分析甲状腺功能指标与年龄、孕周、胎次、流产状况以及体内碘水平的关系，研究期间详细收集以下指标：①孕妇的一般资料，包括年龄、孕周、胎次、BMI、肝肾功能等;②甲状腺指标，孕妇每次就诊均检测甲状腺指标，例如FT4、TSH、反三碘甲状腺原氨酸（rT3）和尿碘;③妊娠结局。
三、治疗
对于尿碘水平低于150 μg/L的孕妇，给予孕妇专用复方多维素片（玛特纳，每片含碘150 μg），1片/日。1个月后复查尿碘，如果达不到150 μg/L，则增加为2片/日。1个月后再复查，如果仍未达到150 μg/L，则增加为3片/日，以此类推，每月复查尿碘1次，直至患者尿碘处于150 - 249μg/L[2]。
四、统计学处理
应用SPSS 17.0对数据进行统计分析。计量资料进行正态性检验，对于符合正态分布的计量资料x±s表示，2组治疗前后比较采用配对t检验;多组间均数比较采用单因素方差分析，采用Dunnett-t检验进行两两比较（以低FT4合并低TSH组为参照组）。计数资料采用频数进行描述，组间比较采用x2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、不同类型甲状腺指标异常孕妇一般资料及妊娠结局比较
278例孕妇年龄20 - 36岁，其中228例孕，产1，28例孕2产2，16例孕2产1流产1，3例孕3产1流产2，2例孕3产2流产1，1例孕4产2流产1，278例均为单胎活产。各组之间的一般情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表l。
二、不同类型甲状腺指标异常孕妇甲状腺功能和尿碘比较
低FT4合并低TSH组的FT。、TSH和尿碘水平低于其余3组，rT3则高于其余3组（P均<0.05），见表2。
三、低FT4合并低TSH组尿碘不达标孕妇补碘治疗前后比较
低FT4合并低TSH组共43例，其中36例尿碘低于150 μg/L，均予玛特纳治疗，其中3例因未复诊而失访。33例遵医嘱复诊的孕妇中，30例服用玛特纳1个月后尿碘上升;3例经服用玛特纳2个月后尿碘上升（P<0.001）。无需要服用玛特纳3个月患者。经补碘治疗后，33例FT4和TSH均上升，rT3均下降（P均<0.001），见表3。
讨 论
本研究提示妊娠期存在的甲状腺指标异常：低FT4合并低TSH，可能是非甲状腺性病态综合征（ NTIS），这种状态和孕妇的碘不足有一定关系。
NTIS最初称为低T3综合征或者低T3/T4综合征，后称甲状腺功能正常的病态综合征，现在多建议用更为中性的名称——NTIS。NTIS的经典表现是T3降低，rT3升高，T4正常或降低，TSH正常或轻度降低[3-4]。根据具体情况不同表现有所差异：①低T3综合征，TT3降低，FT3、TT4、FT4和TSH正常低值或降低，rT3升高，常见于老年人;②低T3/T4综合征，TT3、FT3和TT4降低，FT4和TSH正常低值或降低，rT3正常或升高，常见于严重消耗性疾病的患者，此时要与原发性及继发性甲减相鉴别;③高T4综合征，TT3正常，FT3正常或低限，TT4略升高，FT4略升高或正常，rT3升高，多见于一些疾病的早期;④低TSH/T3/T4综合征[5-6]。对于NTIS迄今没有统一的诊断标准，当机体非罹患甲状腺疾病却出现甲状腺激素水平异常（T3降低，rT3升高，T4正常或降低，TSH正常或轻度降低，以上表现的1种或几种），在排除原发性或继发性甲状腺疾病和药物影响后，可以诊断NTIS。本研究中的孕妇，无下丘脑或垂体疾病史，特别是无甲状腺疾病史，无甲状腺功能亢进或甲减的临床表现，无已知肝、肾、心等疾病，不存在贫血、营养不良等导致一般情况差的基础疾病。低FT4合并低TSH组的血清rT3显著高于亚临床甲减、单纯低FT4血症和单纯TPOAb阳性等3组，支持该组患者为NTIS。 NTIS是否需要治疗历来存有很大争议[7]。一般认为如果确定是由急慢性病所引起，则治疗原发疾病;如果原因不明且无急性重症者不必给予治疗[5]。但也有报道在某些情况下，给予甲状腺激素替代治疗或许是有益的[6]。此外有学者尝试给予核转录因子（ NF） -KB抑制剂、甲状腺激素B受体激动剂一1或联合应用生长激素释放肽2和TRH等，这些方案都在小样本研究中取得一定效果[8-10]。本研究的对象是孕妇，结果显示低FT4合并低TSH组的体内碘水平低于其他各组。鉴于国内外指南已经明确提出孕妇的尿碘应该达到150 - 249 μg/L，所以我们对达不到该推荐水平的孕妇进行了补碘治疗。结果显示尿碘水平上升后，FT4和TSH也升高，这提示妊娠期间的NTIS可能与孕妇体内低碘存在一定关系[11-13]。
我们查阅相关文献发现目前尚未有关于妊娠期NTIS的研究，因此对其可能的相关因素和产生机制尚未清楚。一般认为NTIS发病机制可能是由多种因素共同作用的结果。脱碘酶、炎症因子、甲状腺结合球蛋白、下丘脑一垂体一甲状腺轴、氧化应激和微量元素硒也可能参与其中。迄今没有低碘和NTIS关系的研究报道，但是已知碘造影剂、含碘药物（如胺碘酮）和对碘有干扰作用的硫脲类药物均可以导致NTIS，这就提示碘代谢异常可能导致NTIS[3，5-6，14]。
由于伦理问题和客观条件的限制，本研究存在一定的不足：①为观察性研究，非前瞻性随机对照研究;②仅为单中心研究，人组的样本量有限;③缺乏甲状腺指标正常孕妇作对照，且检测的甲状腺功能指标也不够全面;④尿碘测定更适合用于流行病学调查。因此本研究的结论尚需作更深入的探讨。
综上所述，妊娠期间孕妇出现低FT4合并低TSH的甲状腺指标表现可能是NTIS，这种现象的产生可能和孕妇体内低碘有一定关系，补充碘可纠正这种异常表现。由于孕妇缺碘将影响胎儿智力的发育，而目前常规产前和孕期检查有筛查甲状腺功能但比较少筛查尿碘，因此我们在临床工作中如果发现甲状腺功能指标表现为低FT4合并低TSH孕妇，要及时对其进行尿碘水平的检测，以免由于碘不足影响胎儿的发育。
致谢：本文在数据分析方面得到中山大学附属第三医院袁联雄统计师的热情帮助，特此致谢！
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