基于模糊综合评价法的复方中成药欧盟简化注册研究

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　　摘要 目的：通过欧盟药品注册法规及标准的研究，建立复方中成药欧盟简化注册评价指标体系及模糊综合评价模型，以期为复方中成药欧盟简化注册品种选择提供参考。方法：运用Delphi专家咨询法构建复方中成药欧盟简化注册评价指标体系，运用模糊综合评价法构建了模糊综合评价模型。结果：得到2个一级指标、3个二级指标、18个三级指标以及各指标权重，构建了模糊综合评价模型。对A企业113个复方中成药品种评价后，有61个品种不适宜进行欧盟简化注册。结论：运用模糊综合评价法构建的评价指标体系及综合评价模型，能够有效的运用于对注册品种的评价，对复方中成药欧盟简化注册具有参考意义。
　　关键词 复方中成药;欧盟;简化注册;模糊綜合评价;Delphi专家咨询法
　　Abstract Objective：Based on the study of EU drug registration regulations and standards，to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine and the fuzzy comprehensive evaluation model，aiming to provide references for the variety choice of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.Methods：Delphi expert consultation method was applied to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine，and the fuzzy comprehensive evaluation method was used to establish the fuzzy comprehensive evaluation model.Results：A total of 2 first grade indexes，3 second grade indexes，18 third grade indexes and their weights were obtained.After evaluating 113 varieties of the compound Chinese patent medicine in enterprise A，61 varieties are not suitable for the EU simplified registration.Conclusion：The evaluation index system and the fuzzy comprehensive evaluation model established by the fuzzy comprehensive evaluation method can be effectively used in the evaluation of registered varieties，and have reference significance in the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.
　　Key Words Compound Chinese patent medicine; EU; simplified registration; Fuzzy comprehensive evaluation; Delphi expert consultation method
　　中图分类号：R28文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.058
　　中药传到欧洲已有700多年的历史，欧盟目前有27个成员国，是世界上最大的草药市场，共有1 000余种草药品种在市场流通，超过60%的欧盟民众使用过草药药品，年销售额巨大，占世界草药市场份额的45%[1]。迄今为止，我国通过欧盟注册的3种中药品种均为单味中成药[2-4]，复方中成药仍没有注册成功案例。而复方中成药是我国中医药使用做广泛的药品形式之一，是我国药品进行欧盟注册，走向欧洲市场的重大突破点。本研究构建了评价指标体系及模型，为复方中成药的欧盟简化注册提供参考。
　　1 模糊综合评价模型评价指标体系构建
　　本研究采用Delphi专家咨询法进行评价指标体系的构建。首先，通过大量期刊文献以及中欧药品注册法规标准及政策性文件的研究，分析影响复方中成药欧盟简化注册的因素，通过课题组讨论，初步筛选出评价指标体系，包括2个一级指标，分别为药品质量合格和药品安全性、有效性合格，还有各项下的共5个二级指标和17个三级指标[5-8]。然后，采用专家咨询法进行两轮问卷咨询，参加两轮问卷咨询的共有16名专家，涉及药品注册5人、药品检验3人、药品研发4人、质量管理2人和临床研究2人，领域广泛，专家整体学历、职称较高，工作经验丰富，代表性较强，权威性较高。最后，根据专家建议及评分得到评价指标体系，包括2个一级指标，分别为药品质量合格和药品安全性、有效性合格;3个二级指标，分别为原辅料质量合格、终产品质量合格和属于传统草药药品;18个三级指标。见表1。
　　2 模糊综合评价模型指标权重确定
　　本研究采用加权平均数法计算指标的权重系数，使用Excel软件进行计算，首先根据专家的权威程度（Ca）对指标评分进行加权，计算加权平均数（χj），其次计算各指标权重及组合权重（W）。 　　2个一级指标加权平均数分别为4.204 7和4.200 0，组合权重分别为0.500 3和0.499 7。由此可以得出，在复方中成药欧盟简化注册中，药品安全性、有效性合格较药品质量合格重要一些。见表2。
　　3 模糊综合评价模型构建
　　首先在Delphi专家咨询法的基础上，确定复方中成药欧盟简化注册的评价指标体系以及各个指标的权重，运用模糊综合评价法建立模糊关系矩阵，合成模糊综合评价结果矢量，构建复方中成药欧盟注册评估综合评价模型，并对模糊综合评价结果进行分析，把定性评价转化为定量评价。此方法具有结果清晰，系统性强的特点，能较好地解决模糊的、难以量化的问题，对复方中成药的欧盟注册提供指导作用。
　　3.1 因素集建立
　　影响复方中成药欧盟简化注册的各种因素组成的集合为因素集U。本研究根据文献资料研究与Delphi专家咨询，整理出复方中成药欧盟简化注册的评价指标，包括2个一级指标，3个二级指标和18个三级指标，按照各个指标的分级情况，逐级建立因素集。
　　3.2 权重集建立
　　每个因素U对应的权重构成的集合为权重集A。本研究以Delphi专家咨询法问卷统计结果得到指标权重为基础，建立权重集，分级建立方法因素集建立。
　　3.3 评价集建立
　　评价者对评价对象做出的评价结果构成的集合为评价集V。本研究以课题组成员对A企业已获批在国内上市的113个复方中成药品种的评价结果构成评价集V，评价结果分优秀、良好、合格与不合格4个等级，分别赋值3、2、1、0。
　　3.4 单因素模糊评价模型
　　单因素模糊评价为单独对一个因素进行评价，即评价对象对评价集V的隶属程度。以同等级因素集为基础，对逐个评价对象从每个因素进行量化，对第n个评价对象的第i个因素的评分用γin表示，第i个因素的模糊集合用Ri表示：
　　3.5 多因素模糊评价模型 多因素模糊评价为单因素模糊评价矩阵与权重模糊变换，计算方法为：
　　4 结果
　　4.1 A企业复方中成药品种分析结果
　　药品质量方面，113种复方中成药均通过了我国药审中心的评估，获批国内上市，所有原辅料质量合格，生产车间均通过了GMP认证，在我国法律基础上，所有药品质量符合要求。A企业有数十个大型GAP种植基地，均选择中药材道地产区为种植基地，遍布全国的10个省份，种植面积100余万亩，含大宗中药材品种30多种，药材的种植、采集、储存均有较高的保障。除种植品种外，其余用量较少的中药材采购于其他中药材种植基地。药品安全性、有效性方面，113种复方中成药都符合我国安全性、有效性的要求，但是其中有一些品种不符合传统草药药品的条件，暂时不能通过简化注册的方式申请。
　　4.2 模糊综合评价结果
　　逐个对113个复方中成药品种根据指标体系进行评分，将评分结果输入Excel软件中进行计算统计，建立单因素模糊综合评价矩阵，计算得出结果后建立多因素模糊综合评价矩阵，最终得到评价结果。根据结果分析，有61个复方中成药品种不适宜欧盟简化注册，符合条件的品种中，评分越高的品种越适宜进行欧盟简化注册。
　　评价结果显示，不适宜进行欧盟简化注册的原因主要集中在不符合传统草药药品条件。61个不适宜品种中，48个品种因含有动物药和矿物药，占总数的78.69%;30个品种是处方药，需要在医生指导下使用，占总数的49.18%;3个品种不是口服、吸入或外用制剂且不能将剂型改变为这3种剂型，占总数的4.92%。其次，阻碍复方中成药进行欧盟注册的因素还包括30年临床使用历史和15年在欧使用历史，很多药品无法找到在欧盟15年的使用证明，也有一些药品没有在欧盟境内使用过。所以在选择欧盟注册复方中成药时，应避免选择这些品种。
　　5 讨论
　　模糊综合评价法具有结果清晰，系统性强的特点，能较好地解决模糊的、难以量化的问题。确定指标及权重采用的Delphi专家咨询法具有匿名性、反馈性和统计性的优点，可以将一般定性问题用定量化方法处理，并以定量结果表述。两者的联合应用，为复方中成药的欧盟简化注册的选方提供了指导，对复方中成药走向欧盟市场有重大的影响与意义。
　　参考文献
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　　（2019-01-21收稿 责任编辑：徐颖）
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