Survivin在肿瘤中的表达的研究进展

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　　Survivin是IAP（凋亡抑制蛋白）家族的最新成员，是1997年耶鲁大学Altieri DC等利用效应细胞蛋白酶受体-1 cDNA在人类基因组库中筛选分离出来的，被命名为“存活素或生存素”。Survivin主要分布于胚胎及分化未成熟的组织中，而大多数常见肿瘤组织内表达水平明显增高。Survivin基因全长14.7kb，编码产生一个由142个氨基酸组成的分子量约16.5KD的胞浆蛋白，含有一个杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列（BIR）分子，此分子中含有对抑制凋亡起重要作用的氨基酸残基。
　　1 Survivin的抗凋亡作用
　　Survivin是至今发现作用最强的凋亡抑制蛋白之一，有报道称survivin抑制凋亡可能是通过直接结合caspases-3和caspases-7实现。关于Survivin抗凋亡机制的研究，Marusawa等的研究证实，Survivin通过辅因子乙型肝炎B病毒反应蛋白（HBXIP）结合到caspase-9前体，并抑制它的活化，通过此途径抑制凋亡。Dohi等的研究证实，在受到死亡刺激时，survivin和凋亡抑制因子XIAP结合形成复合物，增强了XIAP的稳定性，然后协同地作用于caspase-9来抑制凋亡。
　　2 Survivin与细胞增殖分裂、分化
　　Survivin参与细胞分裂增殖，它与细胞的有丝分裂、卵裂沟形成及胞浆移动等有关。Survivin在细胞分裂作用中的相关作用机制：（1）Survivin 激活CDK2-cyclinE复合物，使Rb磷酸化，促进细胞增殖;（2）结合CDK4形成Survivin-CDK4复合体，使P16与CDK4分离，促进细胞的有丝分裂;（3）参与过客蛋白复合体调节有丝分裂的进行。
　　3 Survivin在肿瘤中的表达
　　Survivin是少数在人肿瘤细胞和正常组织细胞中表达有差异的蛋白质之一，这一特点可能使survivin成为肿瘤标志物之一，Tamm等采用国立癌症研究所抗肿瘤药物筛选程序中的60种人类肿瘤细胞株，研究了survivin在体外培养细胞中的表达，结果发现，60种人类肿瘤细胞株均有survivin的表達，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等。Ito等利用逆转录聚合酶链反应技术测定survivin mRNA在肝癌细胞株及手术切除的肝癌组织中的表达情况。Miyachi等人对Survivin在胃癌中的表达情况进行了研究，发现107例胃癌标本中有105例Survivin mRNA表达阳性。他们认为Survivin mRNA表达的增加出现在胃癌发生的早期，并且Survivin mRNA表达水平的高低可以作为判定胃癌病人淋巴结转移潜能的高低的指标。Falleni等人对Survivin在83例早期非小细胞肺癌组织中的表达情况进行了研究，发现Survivin在肿瘤标本中的表达率为96%，明显高于正常肺组织标本的表达率，在所有肺癌组织学类型中鳞状细胞癌中Survivin表达最
　　高，他们认为可以将Survivin作为非小细胞肺癌的早期诊断指标，并且也是一个重要的肿瘤治疗靶点。Kawasaki等报道了survivin在结直肠癌的表达情况，其中91例为阳性，癌旁正常组织均无表达。Nasu等利用RT- PCR方法测定survivin mRNA的表达，发现在乳癌组织中其表达阳性率为90.2%，而在癌周乳腺组织中阳性率为23%，认为survivin mRNA在乳腺癌诊断中是一个有用的指标。
　　4 剪接变异体Survivin 2B和Survivin△Ex3在肿瘤中表达
　　目前已发现人survivin存在4个剪接变异体，共产生5 种蛋白亚型。Survivin-2B 转录物保留了2号内含子转变为隐性外显子，表现为69个碱基变异，Survivin-DEx-3 转录物去除了3号外显子造成102个碱基缺失。剪接变体引起的序列变化导致相关的蛋白结构的显著变化，及抑制凋亡的功能的差异。Survivin 的不同亚型及不同的细胞定位可能导致其凋亡和抗凋亡之间的功能差异。目前一些研究表明，survivin 2B和survivin△Ex3在肿瘤的发展中显示了不同的作用。在软组织肉瘤及胃癌中可检测到survivin及其剪接变异体survivin 2B和survivin△Ex3存在。在脑部肿瘤中survivin，survivin△Ex3的表达高于良胜对照组，survivin△Ex3在恶性脑肿瘤中高表达，而survivin 2B在良性组织中高表达。也有报道在胃癌（30例）和肾细胞癌（57例）中，survivin、survivin△Ex3及survivin2B均有表达，含量以survivin为主，survivin和survivin△Ex3含量随肿瘤分期的改变无明显变化，而survivin-2B含量却随肿瘤分期的增加而减少。Ling等报道在非小细胞肺癌病人中survivin- 2B 相对于survivin△Ex3的大量表达与survivin△Ex3相对于survivin- 2B 的大量表达来说有更好的预后。
　　5 mRNA检测方法
　　mRNA定量分析的方法主要有Northern印迹法、RT-PCR 法及实时定量荧光PCR法等。RT-PCR使RNA检测的灵敏性提高，PCR技术的应用提高了检测肿瘤标记物的水平。RT-PCR法检测50例乳腺癌及癌旁5 cm正常乳腺组织标本中的凋亡抑制因子survivin及其剪接变异体survivin 2B和survivin△Ex3 mRNA表达，半定量分析电泳结果。
　　参考文献：
　　[1] Winter J，Diederichs S. MiR biogenesis and cancer[J].Methods Mol Biol，2011，676：3-22.
　　[2] Liu C，Yu J，Yu S，et al. MiR-21 acts as an oncomir through multiple targets in human hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2010，53：98-107.
　　[3] Kim H，Huang W，Jiang X，et al. Integrative genome analysis reveals an oncomir/oncogene cluster regulating glioblastoma survivorship[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107：2183- 2188.
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