上皮性卵巢癌化学治疗的研究

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　　摘要：卵巢癌是中青年女性中第二大高发恶性肿瘤，超过2/3的患者被诊断时即为卵巢癌晚期，90%以上的卵巢恶性肿瘤来源于上皮性卵巢癌（EOC）。晚期EOC的初始标准化治疗是最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗方案。如何正确认识及防治EOC，以提高患者治疗效果和降低化学治疗药物的耐药性是当前临床上亟待解决的问题。本文从EOC的流行病学及发病因素、分子机制及化学治疗三个方面进行论述，为临床上治疗EOC提供理论依据。
　　关键词：上皮性卵巢癌;恶性肿瘤;分子机制;化学治疗;耐药性
　　中图分类号：R737.31                                  文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.009
　　文章编号：1006-1959（2019）18-0024-05
　　Abstract：Ovarian cancer is the second most common malignant tumor among young and middle-aged women. More than two-thirds of patients are diagnosed with advanced ovarian cancer， and more than 90% of ovarian malignancies are derived from epithelial ovarian cancer （EOC）. The initial standardized treatment of advanced EOC is maximal cytoreductive surgery and postoperative cisplatin and paclitaxel-based combination chemotherapy. How to correctly understand and prevent EOC to improve the treatment effect of patients and reduce the drug resistance of chemotherapeutic drugs is a problem that needs to be solved urgently in clinical practice. This article discusses the epidemiology and pathogenesis factors， molecular mechanism and chemotherapy of EOC， and provides theoretical basis for clinical treatment of EOC.
　　Key words：Epithelial ovarian cancer;Malignant neoplasms;Molecular mechanism;Chemotherapy;Drug resistance
　　卵巢癌（ovarian cancer）是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约13.15万，占全球卵巢癌病例的28%以上，发病率仅次于子宮颈癌和子宫体癌[1]。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤，其中上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）死亡率占各类妇科肿瘤的首位，严重威胁女性生命健康[2]。因此，如何正确认识及防治EOC，以提高患者早期诊断和治疗效果是当前临床上亟待解决的问题。本文从EOC的流行病学及发病因素、分子机制及化学治疗三方面作一综述，为临床上早期诊断和防治EOC提供理论依据。
　　1 EOC的流行病学及发病因素
　　卵巢癌是尤其是EOC是女性生殖道中最致命的癌症。据统计，2018年美国新增病例约22000例，死亡人数约14000人;欧洲新增卵巢癌病例中65538例，其中42704人死亡[3]。EOC分为高级浆膜癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液癌和低度恶性浆膜癌，这些组织类型显示不同的形态、病因和生物学行为。大多数EOC患者确诊时就出现晚期表现，转移至上腹部或淋巴结（Ⅲ期），或转移到腹部以外的区域，或血源性扩散到肝脏或脾脏（Ⅳ期），其临床症状主要表现为非特异性，如腹痛、腹胀和早期饱腹感。Lu TP等[4]通过多变量Cox风险回归结果显示，预测模型（HR：0.644，95%CI：0.436～0.952，P=0.027）和残余肿瘤大小<1 cm（HR：0.312，95% CI：0.170～0.573，P<0.001）是EOC复发和死亡的重要因素。初桂伟等[5]研究表明，浆液性肿瘤、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化、腹水肿瘤细胞阳性、术后残留>1 cm及未清扫淋巴结均为EOC复发的危险因素。鉴于EOC的高发病率和死亡率，明确其发病机制及相关肿瘤标记物，为临床上化学治疗提供靶点是研究的热点。
　　2 EOC的分子机制
　　2.1 SMYD3  SMYD3（含set和mynd结构域蛋白3）是一种新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，在大肠癌、肝癌、乳腺癌等不同类型的肿瘤中表达增加[6，7]。研究表明，SMYD3有助于肿瘤的发生、增殖和转移，并参与染色质功能、表观遗传学和细胞信号传导过程[8]。SMYD3基因启动子区串联重复序列（VNTR）的多态性类型与卵巢癌的发生风险相关，是卵巢癌细胞生长所必需的致癌基因[9，10]。Zhang L等[11]研究发现，SMYD3可提高EOC细胞的迁移能力，体内EOC转移模型的结果进一步证实SMYD3过度表达促进了EOC进展，可能与SMYD3降低了p53蛋白的稳定性、诱导上皮间充质转化（emt）有关，并证实了p53的lysines381、382、386是SMYD3泛素化改性p53的关键位点。因此，SMYD3可能是抑制EOC细胞增殖和转移的潜在靶点。 　　2.2 NF-κB/Mortalin  Mortalin（grp75/hspa9）是HSP70家族的线粒体分子伴侣蛋白，参与许多细胞蛋白质折叠和运输、维护线粒体稳定状态、物质合成、细胞凋亡老化等信号通路[12]。研究发现，Mortalin在大多数恶性肿瘤，如乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌中存在过度表达，可促进肿瘤细胞迁移[13-15]。Oncomine肿瘤数据库、癌细胞系百科全书（CCLE）分析和免疫组化染色的数据表明浆膜性卵巢癌高表达Mortalin，通过Wnt/β-Catenin信号通路促进癌细胞增殖和上皮间质细胞转化，与高等级组织学分级、总体生存率恶化相关[16]。另有研究表明[17]，Mortalin通过p38/MAPK、PI3K/AKT及MAPK/ERK等多种信号途径影响卵巢癌细胞的增殖、迁移和药物敏感性。NF-κB是与基因启动子区域结合调节转录的蛋白质，与Mortalin启动子结合，通过调节Mortalin促进卵巢癌细胞增殖和迁移[18]。高水平表达的Mortalin可能是血清卵巢癌预后指标和生物标志物的候选之一。
　　2.3 MED12  RNA聚合酶Ⅱ转录介质亚基12（RNA polymerase Ⅱ transcriptional mediator subunit 12，MED12）是肿瘤休眠的重要调节分子，MED12突变常发生在子宫平滑肌瘤、乳腺纤维上皮瘤和前列腺腺癌中[19-21]。在EOC患者样本中，MED12的表达与表皮生长因子受体的表达呈正相关;化疗耐药患者的MED12水平低于反应性患者，表明MED12通过调节表皮生长因子受体的表达而调控EOC细胞的休眠[22]。MED12对EOC患者组织学分级、总体生存率等的影响需进一步的研究证实，以作为血清卵巢癌预后指标和生物标志物。
　　2.4 NR2F6  核孤儿受体NR2F6是一种新型的抗肿瘤反应的调节蛋白，可抑制与人类癌症相关的小鼠移植和自发肿瘤，同时直接抑制与肿瘤细胞排斥相关的T效应细胞（如IL-2、IFN和TNFα）关键细胞因子的基因转录[23]。与正常卵巢表面上皮细胞相比，卵巢癌上皮细胞NR2F6表达明显上调，与总体生存率恶化显著相关[24]。同时，过度表达的NR2F6通过与DDA1启动子结合激活DDA1转录，导致SKOV3和A2780细胞株DDA1 mRNA和蛋白质水平表达显著上调，DDA1高表达与较短的无复发生存率相关，这表明NR2F6和DDA1在卵巢癌中共同上调。Li H等[25]研究表明，耐化疗EOC组织中NR2F6的表达显著上调，其表达与总生存率相关，NR2F6维持激活Notch3信号传导，导致EOC细胞的化疗耐药性。
　　2.5 HAUS6、KANSL1和PRC1  Gusev A等[26]对高等级浆液性EOC的基因表达和剪接结合进行全转录组关联研究及全基因组关联研究，明确了5个转录组相关研究的重要基因，其中7个仅在连接水平，如Lrrc46在19q21.32、chmp4c在8q21、以及prc1在15q26。高等级浆液性EOC细胞系的功能筛选发现了HAUS6、KANSL1和PRC1三个易感基因。有研究表明[26]，有丝分裂纺锤体中的HAUS6水平随Samp1的耗尽而降低，并参与了γ-微管蛋白向有丝分裂纺锤体的募集，提示HAUS6可能是肿瘤细胞分裂增殖调控的靶点。基因融合在某些癌症中起着关键作用，RNA测序筛选数据分析表明CRHR1-KANSL1是EOC最常见的融合，在宫颈癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤中均被发现（占所有肿瘤的2.7%）[27]。与正常细胞相比，肺癌细胞系的微管相关蛋白PRC1（细胞因子作用1所需的蛋白）过度表达，在细胞因子作用的中心及纺锤体中的反平行微管組织中起着关键作用，与肺腺癌患者预后不良相关[28]。
　　3 EOC的化学治疗
　　晚期EOC的初始标准化治疗是最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗方案。肿瘤细胞减灭术的目的是尽可能去除肿块，而肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤是否存在是卵巢癌患者最重要的临床预后因素之一。与存在残留肿瘤组织的患者相比，无残余肿瘤的患者预后较好[29]。原发性癌细胞减少后，Ⅲ期EOC患者通常接受辅助化疗，包括DNA间链交联诱导剂（如铂类药物）或DNA双链断裂诱导剂，在大多数患者中可诱导临床完全缓解（生理正常检查、计算机断层扫描和CA125水平）。但大多数患者对治疗未能保持持久反应，其原因与耐药性有关，导致总体生存率降低。
　　3.1抗EpCAM抗体结合腺病毒载体  腺相关病毒（AAV）具有长期表达能力、无免疫原性和致病性，是一种有前途的siRNA系统传递载体。然而，其广泛的宿主倾向和缺乏组织特异性限制了癌症治疗等临床应用。因此，将AAV载体的天然向性定向到独特的细胞表面抗原是体内RNAi癌症靶向治疗的要求[30]。利用上皮细胞粘附分子（EpCAM）在特定癌症类型中的过度表达特性，通过链霉亲和生物素桥构建抗EpCAM抗体结合的AAV血清2型（AAV2）载体降低EpCAM在大多数胃肠道肿瘤和生殖泌尿道癌中的高度表达[31]。有研究发现[32]，静脉注射抗EpCAM抗体结合腺病毒载体后，在EpCAM阳性荷瘤小鼠中显示出显著的肿瘤特异性积累;此外，携带表达shRNA的转基因基因对抗EGFR时，注射抗EpCAM抗体结合腺病毒载体可诱导肿瘤中EGFR表达的下调，从而抑制肿瘤生长。这种体内抗肿瘤作用代表了定向性修饰的AAV2载体的感染效率提高和EGFR shRNA在肿瘤组织中的长时间表达，体内对卵巢癌的发挥再定位及抗肿瘤作用。
　　3.2 HMGB3与顺铂的耐药性  染色质相关的高迁移率族盒3（HMGB3）蛋白与卵巢癌的发病机制和预后有关，且在癌细胞中的表达经常上调，使其成为干预治疗的潜在选择性靶点[33]。Mukherjee A等[34]通过靶向去除HMGB3蛋白，导致ATR和CHK1激酶的转录下调，从而减弱了ATR/CHK1/P-CHK1 DNA损伤信号通路，增加了顺铂治疗后耐顺铂A2780/CP70细胞的凋亡，在顺铂耐药卵巢癌细胞中恢复顺铂敏感性。此外，HMGB3基因沉默增强了对顺铂和紫杉醇的敏感性，降低了对奥沙利铂的敏感性[35]。因此，HMGB3蛋白的靶向抑制剂可能是降低EOC癌细胞的蛋白表达并增强顺铂和紫杉醇敏感性的潜在研究方向，改善患者总体生存率和无复发生存率。 　　3.3 MicroRNA与顺铂的耐药性  越来越多的证据表明，MicroRNA与化疗敏感性有关。Wang Y等[36]研究发现，与顺铂敏感细胞相比，顺铂耐药的EOC细胞高表达let-7家族成员的mir-98-5p，直接靶向DICER1的3'-UTR可抑制其表达。此外，mir-152的异位表达通过靶向同源重组中的核心成员RAD51，在体内外逆转了顺铂抵抗，提示mir-98-5p/dicer1/mir-152通路在调节EOC细胞顺铂抵抗中具有重要作用。Jin Y等[37]研究表明，miR-210-3p通过靶向结合E2F转录因子3而增强顺铂的敏感性，导致卵巢癌细胞的增殖抑制。在顺铂存在下，上调mir-200b和mir-200c可促进EOC细胞死亡;mir-200b和mir-200c通过靶向DNA甲基转移酶（DNMTs）逆转了顺铂耐药性（直接靶向DNMT3a/DNMT3b，通过特异性蛋白1间接靶向DNMT1），表明mir-200b-和mir-200c-介导的DNMTs下调可通过增加癌细胞的敏感性提高化疗效果，可能对卵巢癌治疗产生影响[38]。
　　3.4 RBMS3与顺铂的耐药性  EOC中红细胞介素3（RBMS3）的低表达与患者总体生存率和无复发生存率相关。RBMS3的基因敲除后，EOC细胞对顺铂等化疗药物的抵抗性增强，而RBMS3表达恢复则降低了EOC细胞的体内外抗化疗能力。RBMS3通过直接与多个负性调节因子如dk3、axin1、bach1和nfat5稳定结合，降低mir-126-5p介导的竞争性抑制，从而抑制β-连环蛋白/cbp信号传导，表明RBMS3基因沉默有助于抗化疗，PRI-724可能是EOC RBMS3缺失患者的一种潜在的治疗靶点[39]。
　　3.5雄激素受体与紫杉醇耐药性  雄激素受体（AR）参与了EOC细胞的增殖。Chung WM等[40]采用AR降解增强剂（ASC-J9）检测紫杉醇相关和紫杉醇抵抗的细胞毒性，结果发现AR/芳基烃受体（AHR）介导ABCG2的表达，并导致EOC血清学亚型细胞系中紫杉醇细胞毒性/敏感性的改变。紫杉醇激活AR的活性并与替代物结合在abcg2近端启动子区域，这种新的AR机制解释了AR降解是治疗AR阳性EOC血清学亚型最有效的治疗策略。有研究发现[41]，FKBP5与AR结合成蛋白复合物，调节TXR、FKBP5、AR蛋白的转录及Akt激酶途径，FKBP5/AR复合物可能通过调节TXR基因的表达及Akt激酶途径而影响癌细胞对紫杉醇的敏感性，这表明AKT/FKBP5/AR轴被激活的EOC患者应避免使用以有丝分裂毒素为基础的化疗。
　　3.6 CD44聚PLGA納米颗粒与紫杉醇耐药性  Yeongseon B等[42]开发了一种透明质酸标记的聚（d，L-交酯-co-乙交酯）纳米颗粒（HA-PLGA-NP），将紫杉醇（PTX）和局灶性粘附激酶（FAK）siRNA作为抗化疗卵巢癌的选择性输送系统;与CD44阴性细胞相比，HA-PLGA-NP对CD44阳性肿瘤细胞的结合效率更高。HA-PLGA （PTX+FAK siRNA）-NP导致耐药肿瘤细胞的细胞毒性和凋亡增加，人EOC HeyA8-MDR和SKOV3-TR模型均可抑制肿瘤细胞的生长。HA-PLGA-NP作为化疗药物和siRNA的有效性和选择性递送系统，可以克服EOC细胞的化疗耐药性。
　　3.7 BRCA2突变EOC化疗耐药  BRCA2是同源重组系统的核心组成部分，约50%的HGSOC存在DNA损伤同源重组修复缺陷。与同源重组缺失相关的BRCA2突变主要发生于HGSOC，包括遗传性即胚系突变（germline）和体细胞突变或散发性（somatic、sporadic）。有研究表明[43]，BRCA2截短突变是HGSOC铂类或多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）高敏感性的驱动表型。BRCA2截短突变与HGSOC较好的铂类治疗反应、PFS和OS相关，而野生型BRCA2或BRCA1突变与HGSOC的治疗预后无关。BRCA2缺失时，PARP高表达是PARPi靶向治疗HGSOC的选择指标[44]。Ashour M[45]前瞻性地纳入104例EOC患者，分析包括所有翻译的外显子和BRCA1/2基因的紧邻内含子区的序列并评估了患者对多种化疗方案的反应，结果发现21.15%的患者存在致病性BRCA1/2突变，高达72%的BRCA突变患者在晚期被诊断出来，高等级血清肿瘤的致病性BRCA突变发生率较高。携带致病性BRCA1/2突变的患者中位总体生存率和无复发生存率分别为64.32个月和42.43个月，而非携带者为56.63个月和22.24个月。因此，BRCA2突变与EOC化疗耐药密切相关。
　　3.8 MyD88表达与EOC紫杉醇耐药  有研究表明[46，47]，有77%的EOC异常表达和活化MyD88介导TLR4/NF-κB/IL-6信号通路。该通路是原发性紫杉醇耐药的一个机制，有5种不同组织类型EOC表达MyD88水平，分别是HGSOC（75%）、LGSOC（86%）、透明细胞型（50%）、子宫内膜样型（100%）和黏液性（75%）。EOC在发生发展过程中劫持或篡夺MyD88表达。分子结构表征表明[46]，紫杉醇是一个TLR4亲和力极高的活化性配体，一旦紫杉醇与TLR4结合，通过活化MyD88促进NF-κB介导的IL-6自分泌回路和VEGF表达。IL-6在大多数EOC中过度表达，自分泌IL-6刺激IL-6受体活化，激活Janus激酶2（JAK2），促进信号转导和转录激活子3（STAT3）的磷酸化和核转位，从而上调刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡和促进血管新生的基因，同时也降低了紫杉醇稳定微管蛋白的细胞毒作用[48]。
　　4总结
　　EOC是发病率和死亡率均较高的卵巢恶性肿瘤，可能与NF-κB/Mortalin、NR2F6及HAUS6等基因上调、MED12突变和SYMD3下调有关。晚期EOC的初始标准化治疗是最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗方案。应用抗EpCAM抗体结合腺病毒载体、CD44聚PLGA纳米颗粒、HMGB3和RBMS3沉默及调控MicroRNA表达是增加EOC癌细胞化学治疗敏感性的有效靶点。在具有分子表征的EOC分型的靶向治疗的新兴时代，应该对EOC分子型别进行分层研究和监测、优化治疗方案和规避化疗耐药给予充分的重视。 　　參考文献：
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　　收稿日期：2019-5-27;修回日期：2019-6-9
　　编辑/杜帆
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