氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的研究

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　　摘要：急性心肌梗死（AMI）属于冠心病最严重类型，其指冠状动脉突发性闭塞，造成心肌缺血、损伤或坏死性疾病。该病病理基础多为冠状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛，易导致血栓形成，阻塞血管，具有較高病死率及致残率，现已成为临床研究重点。血小板聚集在该疾病发展中具有重要作用，而抗血栓及抗血小板治疗可有效预防血栓形成，降低AMI发生率。氯吡格雷与阿司匹林均属于抗血栓类药物，可有效阻滞血小板聚集，预防血栓形成，现被临床广泛应用于心脑血管疾病治疗中。本文就氯吡格雷和阿司匹林作用机制、治疗AMI的临床价值、不良反应作一综述，以期为临床用药提供参考。
　　关键词：急性心肌梗死;氯吡格雷;阿司匹林
　　中图分类号：K542.2+2                              文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.018
　　文章编号：1006-1959（2020）06-0059-03
　　Abstract：Acute myocardial infarction （AMI） is the most severe type of coronary heart disease， which refers to sudden occlusion of coronary arteries， causing myocardial ischemia， injury or necrotic disease. The pathological basis of the disease is mostly coronary atherosclerosis and coronary spasm， which easily lead to thrombosis and block blood vessels. It has a high mortality and disability rate， and has become the focus of clinical research. Platelet aggregation plays an important role in the development of the disease， and antithrombotic and antiplatelet therapy can effectively prevent thrombosis and reduce the incidence of AMI. Both clopidogrel and aspirin are antithrombotic drugs that can effectively block platelet aggregation and prevent thrombosis. They are now widely used in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. This article reviews the mechanism of action of clopidogrel and aspirin， its clinical value in treating AMI， and adverse reactions in order to provide a reference for clinical use.
　　Key words：Acute myocardial infarction;Clopidogrel;Aspirin
　　急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管常见及多发疾病，其多由冠状动脉持续性缺血、缺氧所引起，多有胸骨后剧烈、持久疼痛等临床表现，若未及时治疗，可引发心率失常、休克、心力衰竭等并发症，甚至导致患者死亡，严重威胁患者生命安全[1]。有研究显示[2]，每年至少有50万人新发心肌梗死，且其病发率呈逐年增长趋势，目前该病发病原因尚未明确，多认为与过度劳累、暴饮暴食、大量饮酒等因素有关。血小板在心肌梗死疾病发展中起重要作用，而抗血小板治疗可有效调控凝血酶含量及活性，预防血栓形成，现已成为预防AMI发生的主要治疗方案。目前临床多采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI，此两种药物均可抑制血小板聚集，预防血栓发生，扼制病情发展。本文就氯吡格雷和阿司匹林作用机制、治疗AMI的临床价值、不良反应作一综述，以期为临床治疗提供参考。
　　1氯吡格雷与阿司匹林作用机制
　　氯吡格雷属于噻吩吡啶类药物，其可干扰血小板受体与二磷酸腺苷结合，阻滞二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPⅡh、GPⅢa复合物活化，进而发挥强效抑制血小板汇集作用，同时其能不可逆性抑制血小板膜受体表面的二磷酸腺苷受体表达，预防血小板汇集[3]。除此之外，氯吡格雷还可抑制其他机制导致的血小板聚集，进而全面发挥抗血小板汇集作用。梁茜茜等[4]研究指出，氯吡格雷可抑制血栓素合成，降低纤维蛋白含量，且其不会产生环氧酶。
　　阿司匹林是临床最常用抗血栓、抗血小板聚集药物，其经机体吸收后，可降低环氧化酶-1（COX-1）活性，阻断花生四烯酸代谢路径，进而阻滞前列腺素合成，减少血栓素A2生成，发挥良好抗血栓及血小板聚集作用[5]。陈璐菡等[6]研究指出，阿司匹林可抑制机体核因子生成，降低炎症介质及粘附分子表达，阻滞动脉粥样硬化，且其对已形成的粥样斑块具有极高稳定性，可有效预防破裂、出血情况。 　　氯吡格雷与阿司匹林两种药物均有较强抗血栓及血小板汇集作用，其单一用药虽有一定疗效，但易发生药物作用抵抗现象，进而影响治疗效果，而据相关研究显示[7-9]，将两种药物联合使用，可发挥协同作用，弥补单一用药不足，提高临床治疗疗效。
　　2氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI的临床价值
　　2.1对心功能的影响  AMI发病紧急，病情发展迅速，临床应及时采取治疗措施，挽救濒死心肌，减少AMI面积，进而预防心力衰竭，临床治疗中以保护心功能为主要治疗原则。侯晓玲等[10]研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗患者的临床总有效率高于单独使用阿司匹林治疗的患者，心功能水平[左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）]优于单独使用阿司匹林治疗的患者，表明将两种药物联合使用疗效显著，可有效改善患者心功能，减少不良心血管事件。张晓峰等[11]对PCI术后AMI患者采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，结果显示经12个月治疗后，氯吡格雷联合阿司匹林治疗患者的临床总有效率高于单独使用氯吡格雷治疗患者，NYHA心功能分级优于单独使用氯吡格雷治疗患者，表明将两种药物联合使用疗效较佳，可促进患者心功能恢复。阿司匹林是最常用抗凝药物，其可作用于丝氨酸残基羟基，使其不可逆乙酰化，进而降低环加氧酶活性，阻断血栓烷A2转化途径，阻滞血液凝集，减少血栓形成，进而改善患者心功能。氯吡格雷同属于抗凝药物，其可选择性与血小板膜表面的二磷酸腺苷受体结合，抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb～Ⅲa复合物生成，阻止血小板凝集，预防血栓形成。单一用药虽有疗效，但其治疗效果一般，而将两种药物联合使用，可利用各自不同优势，使治疗效果更佳，进而有效提高患者心功能，改善心功能指标及分级。
　　2.2对血管再通的影响  急性AMI患者经治疗后复发率较高，其血液内仍存在病变因子，易影响血液循环，使血液凝集，促使血栓再发生，导致AMI复发，因此提高血液再通率对预防疾病复发具有重要意义。赵向辉[12]研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗患者的≤3 h、3～6 h、6～12 h总血管再通率及总血管再通率均高于单独使用阿司匹林治疗患者[（73.36% vs 47.61%）、（86.51% vs 61.97%）、（67.39% vs 42.96%）、（82.79% vs 56.28%）]，表明两种药物联合使用可提高血管再通率。金朝霞等[13]研究显示，联合治疗患者的冠状动脉再通时间、凝血酶原时间均低于单独使用氯吡格雷治疗患者[（41.93±5.85）min vs（45.44±4.42）min]、[（11.28±2.35）s vs（11.41±2.40）s]，表明两种药物联合使用可促进冠状动脉再通，抑制血小板聚集。血小板生成的多种活性物质会促进管动脉收缩，影响心肌细胞有效灌注，进而导致冠状动脉再堵塞，而氯吡格雷与阿司匹林均可抑制血小板聚集，抑制血小板内血栓烷形成，进而促进冠状动脉流通，提高血管再通率。但单一使用氯吡格雷或阿司匹林治疗，抗血栓难以达到理想效果，临床认为联合使用是治疗AMI的有效方案。
　　2.3对凝血功能的影响  急性AMI的发生主要与冠状动脉粥样硬化有关，而血小板凝集是导致冠状动脉形成粥样硬化的主要原因，凝血指标水平的升高易促进血小板凝血，增加血栓发生风险，因此改善患者凝血功能尤为重要。郭仕俊等[14]研究显示，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗患者的血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分还原酶时间（APTT）、血小板计数高于单独使用阿司匹林治疗患者，纤维蛋白原含量低于单独使用阿司匹林治疗患者，表明两种药物联合使用可有效改善患者凝血功能。顾潇等[15]研究表明，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗AMI，可有效调节患者凝血功能。口服阿司匹林后，可被上消化道快速吸收，促使COX-1乙酰化，阻止花生四烯酸与酪氨酸Tyr385受体结合，进而阻止前列腺素H2合成，抑制血栓素A2生成，降低受血栓素A2诱导作用，同时其可与丝氨酸516受体结合，降低COX-2活性，进而改善机体凝血功能，除此之外，其还可提高纤维蛋白渗透性，通过刺激经乙酰化的赖氨酸残基活性促进血栓溶解。氯吡格雷主要通过阻滞二磷酸腺苷受体而发挥抗血小板聚集作用，两种药物虽均为抗血栓药物，但其通路不同，联合使用可同时阻断血小板凝集通路，进而降低凝血功能指标，改善机体凝血功能。
　　2.4对血液流变学的影响  血液流变学异常是推进AMI发生的影响因素，其因血液携氧能力降低后易加剧心肌细胞发生缺血、血氧情况，促使血红细胞大量聚集，提高全血黏度，加重血流阻力，导致侧支循环血流量降低，增强血红细胞及血小板黏附率，进而促进血栓形成，诱发AMI[16]。现阶段临床多将全血黏度、纤维蛋白原等血流变力学指标作为预测AMI发生的标志物，而降低其水平对控制病情发展具有重要意义。刘培英等[17]研究显示，阿司匹林联合氯吡格雷治疗患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及血小板聚集率均低于单独使用阿司匹林治疗患者，表明联合治疗可有效调节患者血流变力学。阿司匹林与氯吡格雷虽抑制血小板聚集的作用机制不同[18]，但其均可抑制血栓形成，阻滞血小板聚集，进而降低血小板及血红细胞黏附率，改善机体血流变力学，故将其应用于AMI中可预防血栓形成，阻滞AMI发生。
　　3不良反应
　　口服类西药往往存在一定副作用，部分药物是本身即具有，也有部分是随药量增加而增加，若用药期间出现药物过敏症状，需及时采取治疗措施，否则极易导致患者休克及死亡，故用药前明确药物安全性至关重要[19]。常冠楠等[20]采用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗不稳定型心绞痛患者，结果显示治疗期间未发生胃粘膜出血事件，仅发生1例牙龈出血、1例鼻出血，总不良反应发生率为6.67%，提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗安全性高，副作用少。崔政等[21]研究显示，阿司匹林（50 mg）+小剂量氯吡格雷（25 mg）治疗患者发生1例牙龈出血、2例皮疹，2例肠胃道反应、未发生消化道出血，总不良反应发生率为8.33%（5/60）;单独使用阿司匹林（100 mg）治療患者发生2例牙龈出血、3例皮疹，2例肠胃道反应、1消化道出血，总发生率为11.67%（7/60）;两组间不良反应发生率无差异，提示阿司匹林与小剂量氯吡格雷联合使用不会增加副作用。阿司匹林属于酸性药物，口服后易对胃黏膜产生刺激性，引发恶心、呕吐的不良反应，长期使用可损伤胃粘膜，引发胃出血[22]，故用药期间应与食物或与水服用，减少胃肠刺激，且合并溃疡病患者应慎用此药，或与增强胃黏膜功能药物联合使用，以减轻肠胃道不良反应。若特异体质患者服用阿司匹林，易引发皮疹、哮喘等不良反应，此类不良反应多发于合并鼻炎、鼻息肉患者，因此用药前需了解患者是否存在此类疾病，避免不良反应发生。氯吡格雷常见不良反应有消化道出血、腹痛、皮疹等[23]，其诱发原因尚未明确，但控制药量可适当减少上述不良反应，故临床用药期间需合理用药，避免增加患者心理负担。 　　4总结
　　氯吡格雷与阿司匹林均为临床最常用抗血栓、血小板凝集药物。阿司匹林主要通过抑制血小板COX-1活性而阻滞血小板聚集，氯吡格雷是通过选择性阻滞血小板膜二磷酸腺苷受体而阻滞抗血小板聚集，二者作用机制不同，但均可取得良好应用效果。且二者联合治疗AMI，可有效改善患者心功能、凝血功能，提高血管再通率，其疗效优于单一用药治疗。但联合用药期间需关注胃肠道出血等并发症，并做好预防措施，避免不良反应影响治疗效果。
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　　收稿日期：2019-11-13;修回日期：2019-11-20
　　编辑/杜帆
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