多发性肌炎、皮肌炎合并肺间质性肺炎的诊治

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　　摘要：多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）的死亡原因多种多样，合并肺间质性肺炎是其最主要的死亡原因。在合并间质性肺炎的皮肌炎及多发性肌炎患者中，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血浆白蛋白与C反应蛋白比值、铁蛋白、IL-6、IL-8、IL-10明显升高，PM/DM患者的肺功能检查常显示弥散功能较差。HRCT是检测肺部间质性疾病的主要手段，不同类型的间质性肺炎影像学表现不同。目前，关于PM/DM合并间质性肺炎患者的治疗尚未明确规定，本文现就多发性肌炎、皮肌炎合并肺间质性肺炎的血清学检查、肺功能检查、影像学表现以及治疗作一综述。
　　关键词：多发性肌炎;皮肌炎;肺间质性疾病
　　中图分类号：R445.1                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.013
　　文章編号：1006-1959（2020）06-0043-04
　　Abstract：The causes of death in polymyositis （PM） and dermatomyositis（DM）are various.Complicated pulmonary interstitial pneumonia is the main cause of death.In patients with dermatomyositis and polymyositis with interstitial pneumonia，neutrophil to lymphocyte ratio，plasma albumin to C-reactive protein ratio，ferritin，IL-6，IL-8，IL-10 significantly increased，pulmonary function tests in patients with PM/DM often show poor diffuse function.HRCT is the main method to detect pulmonary interstitial disease，and different types of interstitial pneumonia have different imaging manifestations.At present，the treatment of PM/DM patients with interstitial pneumonia has not been clearly defined， this article is a review of polymyositis，dermatomyositis combined with pulmonary interstitial pneumonia serological examination，lung function examination， imaging manifestations and treatment.
　　Key words：Polymyositis;Dermatomyositis;Interstitial lung disease
　　多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种可累及骨骼肌、心脏、关节、胃肠、肺部等多个器官的结缔组织性相关性疾病，主要表现为对称性近端肌无力、心律失常、关节肿胀及疼痛、恶心、呕吐、呼吸困难等症状[1]。在PM/DM患者的自然病程中，PM/DM的5年死亡率约为23%～73%，10年死亡率约为42%～74%;其死亡原因主要包括癌症（11%～47.1%）、肺部并发症（5%～41.5%）、心脏并发症（2.9%～55%）及感染（2.5%～33.3%）。在PM/DM患者的随访过程中发现，发生在疾病前12个月内的致死性并发症为肺部间质性疾病（interstitial lung disease，ILD）。研究显示[2]，在107例PM/DM伴ILD患者中，有40%的患者因肺部疾病导致活动明显减少，8.4%的患者因氧分压降低出现呼吸衰竭。ILD已成为PM/DM患者死亡的主要原因，临床医生应该从临床获得的检查中，判断PM/DM患者进展合并ILD的可能性以及明确合并间质性肺炎的PM/DM患者的治疗。本文就其血清学检查、肺功能检查、影像学检查作一综述。
　　1血清学检查
　　1.1中性粒细胞、淋巴细胞、C反应蛋白及血浆白蛋白近年来，研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、C反应蛋白与血浆白蛋白比值（creactive protein-to-albumin ratio，CAR）可作为反映免疫相关性疾病活动性或炎症程度的炎症标志物，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎以及多发性肌炎[3-5]。其中，有研究显示，NLR在PM/DM患者中较正常人升高[6]。因PM/DM患者易合并间质性肺炎，Ha YJ等[5]对197例PM、DM患者进行回顾性研究发现，合并间质性肺炎的PM/DM患者NLR、CAR值较未合并间质性肺炎的PM、DM患者明显升高，合并急性间质性肺疾病（acute interstitial lung disease，AIP）的PM/DM患者NLR、CAR值较未合并慢性肺间质性疾病的PM、DM患者明显升高，由此可见，NLR、CAR可作为反映PM/DM患者是否合并间质性肺炎及间质性肺炎严重程度的一种炎性标志物。根据NLR的比值，将PM/DM-ILD患者分为高NLR组和低NLR组，发现高NLR组中有22%的患者表现为AIP，有61%的患者表现为快速进展性间质性肺炎（rapidly progressive interstitial pneumonia，PR-ILD），在低NLR组中合并AIP患者占6.7%，合并PR-ILD患者占25.0%，因此，在PM/DM合并间质性肺炎的患者中，NLR越高，合并急性间质性肺炎的可能性越大，到目前为止，在PM/DM患者、PM/DM合并慢性间质性肺炎患者、PM/DM合并急性间质性肺炎患者中其NLR、CAR值没有特定的数值范围，因此在临床工作中无法根据NLR、CAR具体数值来推断PM/DM患者合并间质性肺炎的类型。肺部间质性疾病其临床表现主要为呼吸困难，肺功能主要表现为弥散功能的下降。在PM/DM患者中，高CAR患者更容易出现肺活量和弥散功能的下降，其值越高，患者呼吸困难的发生率越高。综上所述，NLR、CAR与PM/DM患者的死亡风险呈正比[5，6]。 　　1.2铁蛋白、IL-6、IL-8、IL-10  Kawasumi H等[7]的研究发现，未合并间质性肺疾病的PM/DM患者与合并慢性肺间质性病变的PM/DM患者相比较，其血清中的铁蛋白、IL-6、IL-8、IL-10明显低于合并PR-ILD的PM/DM患者，故考虑血清铁蛋白、IL-8、IL-10的水平与PM/DM患者的间质性肺疾病活动性存在相关性。同时，相关研究也发现高铁蛋白血症与PM/DM合并ILD患者的严重程度及预后有关，高铁蛋白血症可预测PM/DM患者RP-ILD的发生，增加患者的死亡率，但是其发生的具体机制不祥，分析其原因可能为：①巨噬细胞在与DM相关的RP-ILD患者的肺和骨髓中合成了铁蛋白;②巨噬细胞激活引起的细胞因子泛滥从而引起血清铁蛋白水平升高[7，8]。因此，对于PM、DM患者合并高铁蛋白血症时，可采取针对高铁蛋白血症的治疗以改善患者预后，血清学相关检查在不同类型患者中数值升高程度，见表1。
　　1.3自身抗体  DM/PM抗体分为肌炎特异性自身抗体（myositis-specific autoantibodies，MSAs）、肌炎相关性抗体，其中肌炎特异性抗体包括：抗信号识别颗粒抗体（抗SRP抗体）、抗Mi-2抗体、抗PM/SCL抗体、抗氨酰tRNA合成酶抗体（ARS）、抗MDA-5和抗155/140-多肽抗体（抗155/140抗体）[9，10]。
　　1.3.1抗氨酰-tRNA合成酶自身抗体（ARS抗体）  抗氨酰-tRNA合成酶抗体包括抗组氨酸抗体（抗Jo-1）、抗苏氨酸抗体（抗PL-7）、抗丙氨酸抗体（抗PL-12）、抗异亮氨酸抗体（抗-OJ）、抗天冬酰胺抗体（抗KS）、抗甘氨酸抗体（抗EJ）、抗苯丙氨酰抗体（抗Zo）和抗酪酰抗体（抗YRS）。其中以抗Jo-l抗体在DM/PM中最为常见，阳性率约20%。临床上抗Jo-1抗体阳性的PM/DM患者中50%以上存在明显的肌炎表现，67%～86%的患者易发生ILD，其中绝大部分患者逐渐进展为肺间质性改变，也有一部分患者会出现急性进展性间质性肺炎;抗PL-7、抗PL-12、抗KS和抗-OJ阳性的PM/DM患者进展为ILD的可能性更大，抗PL-12、抗KS、抗OJ阳性的PM、DM患者发展成为ILD发生率分别为33%、63%、77%，并且具有这些抗体的患者更有可能在诊断DM/PM之前发生ILD[11]。抗ARS抗体阳性的PM/DM主要表现为慢性间质性肺炎，偶尔可表现为急性间质性肺炎[12];同时抗ARS抗体阳性也是PM/DM患者合并ILD患者治疗后复发的危险因素[13]。
　　1.3.2抗MDA-5抗体  Gono T等[14]于2005年用蛋氨酸标记的免疫沉淀技术和K562细胞标记的免疫印迹技术，在无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，CADM）患者中发现了一种重要自身抗体，命名为抗CADM-140抗体。MDA5能识别胞质内的双链核糖核酸（dsRNA）并诱导炎性因子和细胞表面分子的产生，是针对抗CADM-140抗体的特异性抗原。抗MDA5抗体在CADM患者血清中的陽性率约为40%，在PM/DM患者中的阳性率约为9%[15]。大部分抗MDA-5抗体阳性PM/DM患者更易发生急性间质性肺炎、急进性间质性肺炎，是引起患者死亡的重要原因;MDA-5大于500 U/ml的PM/DM患者肺部疾病更难治疗、更容易发生呼吸衰竭和死亡[16]。同时有研究表明[17]，与美国人群相比，亚洲人群中，ADM的患者抗MDA-5抗体阳性时，快速进展性ILD的患病率更高，同时亚洲人群中抗MDA-5阳性的ADM患者对免疫抑制治疗无效，然而在美国大多数ILD患者对免疫抑制治疗有反应。
　　1.3.3其他抗体  155/140抗体对PM/DM患者的肿瘤发生起重要作用，但是与肺间质性疾病的发生无关;同样，抗SRP抗体、抗Mi-2抗体对间质性肺疾病的发生没有相关性[10]。肌炎相关性抗体包括包括抗核抗体、类风湿因子、抗SCL-70抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等相关抗体。DM/PM引起间质性肺炎与肌炎相关性抗体均无统计学关系，见表2。
　　2肺功能检查
　　ILD是一组以肺泡为单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤性和非感染性肺部疾病的总称，主要表现为弥散功能障碍，肺功能检查可以协助诊断。在PM、DM合并ILD患者中，总肺活量（TLC）和肺活量（FVC）已用于监测疾病进展和治疗反应，并且有研究表明[18]，在PM/DM-ILD患者中，较低的肺活量和弥散功能（DLCO）可预测更差的预后。在PM/DM合并ILD患者中，患者的年龄越大、呼吸困难的症状越明显，肺活量和弥散能力越低[2]，因此对于PM/DM合并ILD的患者，其年龄越大、呼吸困难症状越明显，其预后越差。对于PM/DM-ILD的患者临床医生应该把肺功能检查作为一个常规检查项目以评估患者预后情况。FVC、DLCO也是评价PM/DM合并ILD患者治疗后疗效的指标之一，根据美国胸科学会关于特发性肺纤维化的国际共识声明可知FVC增加10%和/或DLCO增加15%可作为患者病情改善的决定因素，FVC减少10%和/或DLCO减少15%可作为病情恶化的决定因素。因此，在治疗过程中肺功能可作为PM/DM-ILD患者的疗效评价手段之一。
　　3影像学表现
　　PM/DM引起的间质性肺炎在组织学上可表现为普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎和弥漫型肺泡损伤伴透明膜形成。不同类型的肺间质性病变在薄层CT（HRCT）的表现各不相同，普通间质性肺炎在HRCT的表现以蜂窝状和牵拉性支气管扩张为主要特征，非特异性间质性肺炎的主要特征为毛玻璃样影和不规则线状影，病灶以双下肺为主，罕见蜂窝影或仅见散在蜂窝影，纵隔淋巴结轻度增大，弥漫性肺泡损伤多以磨砂玻璃影为主要特征[19，20]。HRCT对于肺间质性疾病有准确的评估能力，对于PM/DM患者应常规行HRCT检查以发现是否合并间质性肺炎及合并间质性肺炎程度，并采取相关的治疗措施。 　　4治療
　　在临床广泛使用糖皮质激素之前，PM/DM患者的5年死亡率高达23%～73%，10年死亡率高达42%～74%。近几十年由于人们对PM/DM疾病认识的不断提高，做到了早期诊断及早期治疗，同时由于免疫抑制剂的使用，PM/DM患者的生存率逐渐升高，到目前为止，PM/DM的死亡率高达5%～48%，引起PM/DM患者死亡的主要并发症为ILD[2]。对于PM/DM-ILD患者，目前治疗方式包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、血浆置换以及免疫球蛋白调节免疫，其中免疫抑制剂类药物主要有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺。在治疗方面：首先，对于PM/DM患者合并慢性ILD患者，无明显呼吸困难症状，胸部影像学检查表现为部分肺组织条索样改变或者纤维化样改变，临床目前是以激素治疗还是免疫抑制剂治疗为主，未予以明确说明，需临床医生根据患者的具体病情变化来选择相关的治疗方案。1篇回顾性分析文章发现[18]，使用糖皮质激素治疗其复发率较使用免疫抑制剂治疗的复发率较高。其次，对于PD/DM患者合并AIP或者PR-ILD，一线治疗以大剂量静脉注射糖皮质激素为代表，二线疗法包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环孢素A等免疫抑制药物，临床上主要治疗方式为大剂量糖皮质激素冲击治疗的基础上联合免疫抑制剂类药物或者生物制剂，例如甲氨蝶呤、利妥昔单抗，必要时联合血浆置换，因生物制剂及免疫抑制剂类药物均可引起低免疫球蛋白血症，因此在治疗过程中常常需要静脉输注免疫球蛋白以增强患者免疫力调节免疫治疗。PM/DM-AIP或者PR-ILD患者在早期治疗中联合免疫球蛋白治疗的主要治疗方式包括静脉输注免疫球蛋白和皮下注射，当患者疾病得到控制后，为了减少患者的复发和维持缓解期治疗，其继续治疗方式包括单用糖皮质激素、糖皮质激素联合免疫抑制剂、糖皮质激素联合生物制剂，其中部分患者需继续静脉输注免疫球蛋白。近期有文献提出[21]，对于有明显呼吸困难或者病情进展迅速的PM/DM-ILD患者，予以大剂量糖皮质激素、生物制剂、免疫抑制剂等相关药物控制病情及缓解患者症状后，可采取皮下注射重组人透明质酸性免疫球蛋白（一种10%皮下注射用免疫球蛋白和重组人透明质酸酶ph20的组合）以维持治疗。因免疫抑制药物可能会引起严重的副作用，如继发感染性疾病，同时对于合并肿瘤的PM/DM-ILD患者，禁用免疫抑制剂;重组人透明质酸性免疫球蛋白不会引起激发感染，目前没有明确禁忌症，同时相对于每次需住院静脉输注免疫球蛋白的患者来说，皮下注射可节省患者时间及住院费用，患者可自行于家中完成，对于PM/DM-ILD及其他结缔组织相关性疾病来说，皮下注射重组人透明质酸性免疫球蛋白不失为一种良好选择。
　　5总结
　　PM/DM患者的临床表现多种多样，主要表现为对称性的近端肌无力，其中大部分患者主要因呼吸困难就诊而发现患有多发性肌炎或者皮肌炎疾病。因PM/DM患者的主要死亡原因为合并间质性肺炎，因此，在临床工作中，对于PM/DM患者临床应该积极预防间质性肺炎的发生、控制合并间质性肺炎的PM/DM患者疾病的发展以延长患者的生命及提高患者的生活质量。对于PM/DM初诊的患者，应该完善NLR、CAR、肌炎抗体谱、自身免疫相关性标志物、肺功能检查及HRCT来评估患者的病情及进展，进而明确患者下一步的诊疗计划;对于PM/DM随访患者，临床不仅需随访患者的临床表现，还需随访患者的胸部影像学检查及肺功能以判断疾病是否缓解或者进展。
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　　收稿日期：2019-12-07;修回日期：2019-12-30
　　编辑/李国苗
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