依达拉奉对老年髋关节置换术患者血清CXCL13水平及PND的影响

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　　摘要：目的  評价依达拉奉对老年髋关节置换术患者外周血CXCL13水平及围术期神经认知障碍（PND）的影响。方法  选择2016年3月～2018年3月于我院择期行髋关节置换术的老年患者160例，随机双盲分为依达拉奉组（E组）和对照组（C组），各80例;E组于术前30 min静脉注射依达拉奉，C组给予等量生理盐水。比较两组麻醉前、术中（切皮后30 min）、术后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6浓度，术后1、3、7 d谵妄发生率，术后1个月及12个月的认知功能。结果  两组术中、术后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6浓度均高于麻醉前，差异有统计学意义（P<0.05）;其中E组术中及术后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6浓度均低于C组，差异有统计学意义（P<0.05）;C组术后7 d谵妄发生率高于E组，差异有统计学意义（P<0.05）;E组术后1、12个月 TICS-M及ADL评分均高于C组，认知功能障碍发生率低于C组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  老年髋关节置换患者围术期血清CXCL13、IL-6浓度升高，依达拉奉能降低患者血清CXCL13、IL-6浓度，并能改善患者围术期神经认知障碍及谵妄发生率。
　　关键词：依达拉奉;围术期神经认知障碍;趋化因子CXC配体13;白介素-6
　　中图分类号：R614                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.020
　　文章编号：1006-1959（2020）05-0067-04
　　Abstract：Objective  To evaluate the effects of edaravone on peripheral blood CXCL13 levels and perioperative neurocognitive disorder （PND） in elderly patients undergoing hip replacement surgery. Methods  160 elderly patients who underwent elective hip replacement surgery in our hospital from March 2016 to March 2018 were randomly and double-blindly divided into the edaravone group （group E） and the control group （group C）， each with 80 ; Group E was given intravenous edaravone 30 min before surgery， and group C was given the same amount of saline.The serum CXCL13 and IL-6 concentrations were compared before， during （30 min after skin removal）， 1，3， and 7 d after anesthesia， and the incidence of delirium was observed at 1， 3， and 7 d after surgery.Cognitive function at 1 and 12 months after surgery.Results  The concentrations of serum CXCL13 and IL-6 in the two groups were higher than those before anesthesia during operation， 1， 3， and 7 d after operation，the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum CXCL13 and IL-6 concentrations in group E were lower than those in group C during operation and 1， 3， and 7 d after surgery，the difference was statistically significant （P<0.05）; the incidence of delirium was higher in group C at 7 d after operation than in group E，the difference was statistically significant （P<0.05）; TICS-M and ADL at group E at 1 and 12 months after operation The scores were higher than those of group C， and the incidence of cognitive dysfunction was lower than that of group C，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  The serum CXCL13 and IL-6 concentrations of elderly hip joint replacement patients increased during perioperative period. Edaravone can reduce the serum CXCL13 and IL-6 concentrations and improve the incidence of neurocognitive disorders and delirium during perioperative period. 　　Key words：Edaravone;Perioperative neurocognitive disorder;Chemokine CXC ligand 13; Interleukin-6
　　围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是麻醉和手术期出现的以记忆力、执行能力、信息加工速度等减退为主要临床表现的围术期严重并发症[1]，其确切发生机制尚未完全清楚。有文献报道[2]，手术本身可以干扰人体内环境稳定，启动体内免疫级联反应，分泌大量炎性介质，导致中枢神经系统炎症反应，在PND的发病机制中起相当重要的作用。趋化因子CX-CL13又称B细胞趋化因子，是神经炎性反应中募集B细胞的主要因子，研究报道老年患者髋关节置换术后血清趋化因子CX-CL13浓度明显升高，且与认知损伤密切相关[3]。依达拉奉（edaravone，ED）是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，抑制白三烯的生成，减轻细胞、组织、器官的损伤[4-6]。前期研究发现[7]，依达拉奉能减轻老年髋关节置换术患者术后早期认知功能损害，但样本量较小（仅90例）、术后观察时间短（最长48 h）。对于其能否改善老年患者髋关节置换术患者PND及外周血趋化因子CXCL13水平未进行探究。基于此，本研究采用前瞻性大样本随机对照试验进一步验证依达拉奉改善老年髋关节置换术患者PND的作用，旨在为临床防治PND的发生提供参考。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选择2016年3月～2018年3月东莞市人民医院骨科收治的髋关节置换术患者，本研究经东莞市人民医院医学伦理委员会批准（2016-76号），患者及其家属均签署书面同意书。纳入标准：①年龄>65岁;②拟行髋关节置换术。排除标准：①术前蒙特利尔认知评估表（MoCA）评分<26分;②有嚴重的视力、听力障碍或因其他原因与访视者无法  交流;③严重肝肾功能损伤;④神经肌肉系统疾病;⑤精神疾病;⑥恶性肿瘤;⑦过去3个月因任何原因住院;⑧酗酒;⑨滥用药物;⑩腰硬联合麻醉禁忌症;〇11任何由于其他原因不适合参加。脱落标准：①患者术后未苏醒或不能接受认知能力测试;②中途退出研究。将研究对象按照随机双盲分为依达拉奉组（E组）和对照组（C组），各80例。
　　1.2麻醉方法  患者术前禁食8～10 h，禁饮4 h。入手术室后开放上肢外周静脉，连接心电监护仪，常规监测NIBP、ECG、SpO2、RR。两组患者均采用腰-硬联合麻醉，体位为侧卧位，穿刺点为L3～4椎间隙，蛛网膜下腔用药为0.5%盐酸布比卡因（上海禾丰制药有限公司，国药准字：H31022840，规格：25 mg/5 ml）8～15 mg，注药时间为30 s，仰卧位后麻醉平面控制在T8～T10，麻醉平面不足时硬膜外补充2%利多卡因3～5 ml。麻醉平面固定后即刻至30 min，E组静脉注射依达拉奉（江苏先声药业有限公司，国药准字H20080056，规格：50 mg/10 ml）60 mg，输注速度200 ml/h。C组输注等容积生理盐水。术中维持血流动力学平稳，术后均行静脉自控镇痛，镇痛药物配制：芬太尼（江苏恩华药业有限公司，国药准字H20113509，规格：0.1 mg/2 ml）10 μg/kg+氟比洛芬酯（北京泰德制药股份有限公司，国药准字：H20041508，规格：50 mg/5 ml）200 mg+托烷司琼向（江苏先声药业有限公司，国药准字H20052664，规格：5 mg/5 ml）10 mg，用生理盐水稀释至200 ml，背景输注速率2 ml/h，维持VAS评分≤3分。
　　1.3观察结局  主要终点：术后7 d内谵妄（POD）发生率，术后1个月及12个月认知功能电话问卷修订版（TICS-M）及日常生活活动（ADL）问卷量表评分。次要终点：围术期外周血清CXCL13、IL-6浓度的变化。
　　1.4最小样本量计算  前期研究[7]显示，依达拉奉组术后认知功能评分下降的发生率为11.1%，对照组术后认知功能评分下降的发生率为28.9%。按检验水准α为0.05，检验效能1-β为0.8，组间比例为1∶1，得到样本量为每组76例，共152例。脱失比例预估为5%，最终样本量为160例。
　　1.5观察指标  比较两组一般资料（性别、年龄、教育程度、ASA分级、合并症、术前MoCA评分、麻醉时间、手术时间、术中出血情况及住院时间）、术后认知功能、神经认知障碍发生率、术后7 d内POD发生率及围术期外周血清CXCL13、IL-6水平。①认知功能测定：于术前1 d采用蒙特利尔认知评估表（MoCA）评估两组患者的认知功能，术后1、2、3、7 d每天上午10点采用中文版意识模糊评估量表评估两组患者POD发生率，并于术后1个月及12个月采用认知功能电话问卷修订版（TICS-M）评估两组患者的认知功能。②血清CXCL13、IL-6水平检测：分别于麻醉前、术中（切皮后30 min）、术后1、3、7 d采集外周静脉血3 ml，离心，取血清注入EP管中密封，-80℃冰箱保存。采用ELISA法检测CXCL13、IL-6浓度，严格按照试剂盒说明书进行操作。
　　1.6统计学处理  采用SPSS 17.0软件学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，计数资料用[n（%）]表示。根据意向性治疗（ITT）原则比较两组间主要终点和次要终点：符合正态分布的计量资料用t检验，不符合正态分布的计量资料用Mann-Whitney U检验。计数资料用？字2检验或Fisher精确检验。P<0.05差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组一般资料比较  160例患者中5例术后失访（E组2例、C组3例），3例术后出现并发症转ICU治疗（E组1例、C组2例），最终共152例患者完成本研究。两组年龄、 体重指数、受教育程度、术前合并症，术前MoCA评分、麻醉时间、手术时间、术中出血量比较，差异无统计学意义（P>0.05）;但E组住院时间较C组短，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。 　　2.2两组TICS-M及ADL评分比较  术后1、12个月，E组TICS-M及ADL评分均高于C组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3两组术后神经认知障碍发生率比较  术后1个月E组发生神经认知障碍10例（12.93%），C组18例（24.10%），组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）;术后12个月，E组发生神经认知障碍4例（5.10%），C组8例（10.63%），组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.4两组术后7 d内POD发生率比较  术后7天，E组POD发生率为15.61%（12例），C组POD发生率为33.33%（25例），组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.5两组各時间点血清CXCL13、IL-6水平比较  两组各时间点血清CXCL13、IL-6水平均较麻醉前升高，差异有统计学意义（P<0.05）;且E组各时间点血清CXCL13及IL-6水平均低于C组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3、表4。
　　3讨论
　　PND是老年患者术后常见的并发症，研究报道老年患者非心脏手术后PND的发生率可达17%～56%[8]。PND常表现为精神错乱、焦虑、社交能力及记忆能力减退人格改变等多个方面，根据时间的推移，它主要分为以下三种：①苏醒期谵妄：通常发生于PACU当中;②术后谵妄：通常发生于术后7 d内;③术后神经认知功能障碍：通常发生于术后数周至数月。其发病机制复杂，麻醉、低氧血症、低血压、手术类型、麻醉方式、睡眠紊乱及炎性反应等都可能会引发PND。对于PND的诊断，Evered L等[1]建议使用神经认知量表在术前、术后7 d（或出院前）、术后30 d和术后12个月进行评估，若术后30 d和术后12个月不能进行评估，可以通过电话随访（TICS-M）进行，以减少失访率。另外，该研究还建议增加ADLs量表评估患者的日常生活活动情况及随访7 d或至出院前评估POD发生情况。基于此，本研究于术后7 d内对两组患者POD进行筛查，并于术后1、12个月评估患者的认知功能及日常生活活动情况。本研究结果显示：术后7 d内E组POD发生率低于C组，且术后1、12个月TICS-M总分及ADL评分高于C组，差异均有统计学意义（P<0.05）。另外，术后1、12个月E组患者神经认知功能障碍发生率低于C组。提示依达拉奉能有效改善围术期神经认知功能，提高患者术后生活质量。
　　CXCL13是趋化因子家族重要成员之一，主要由次级淋巴组织、淋巴结和树突细胞分泌，可反映中枢神经系统感染后的免疫应答。当CXCL13与B细胞表面的相应受体CXCR5特异性结合后调节B细胞的定向趋化，可选择性破坏血脑屏障，免疫活性细胞靶向性地到达髓鞘，产生免疫攻击，释放细胞因子引起髓鞘破坏，髓鞘的丧失及B细胞介导的体液免疫导致了不可逆的轴索损害，引起神经功能障碍。在很多中枢神经系统免疫或炎症相关疾病患者的脑脊液及血浆中，趋化因子CXCL13浓度明显升高，提示 CXCL13是中枢神经系统的免疫炎症反应指标[9，10]。Li R等[11]报道了癫痫患者血清及脑脊液中CXCL13浓度明显升高，是参与神经认知功能障碍发生发展的重要因子。IL-6由激活的巨噬细胞和淋巴细胞分泌，在机体免疫防御和炎症反应中起着重要的作用，是一种主要的急性相反应促炎因子，可作为组织损伤的早期敏感指标，血浆中IL-6的水平可敏感地反映组织的损伤程度。相关研究显示，IL-6的表达与中枢神经系统炎症呈正相关[12，13]。本研究结果显示，各时间点两组患者血清CXCL13及IL-6浓度均升高，且E组低于C组，说明依达拉奉能降低血清CXCL13、IL-6浓度，抑制围术期中枢神经系统炎症反应，从而有效改善围术期神经认知功能。其机制可能有以下几个方面：①抗炎作用：依达拉奉通过抑制NF-κB信号传导通路，调控炎性细胞因子的释放，下调促炎症细胞因子和上调抑炎症细胞因子的表达，降低了海马中的炎性蛋白表达水平（HMGB1、nNOS、iNOS和eNOS）[14]，降低在炎性环境下增加的CXCL13的免疫应答。②抗氧化作用：依达拉奉对血脑屏障的通透性高达60%，可抑制ROS的产生，减少炎症递质白三烯的生成，并抑制迟发性神经元死亡，减轻ROS对细胞磷脂膜的多聚不饱和脂肪酸的氧化损伤，对抗细胞凋亡，抑制细胞（血管内皮细胞、神经细胞）的过氧化作用，减轻了Ca2+诱导的脑线粒体肿胀，从而减轻脑水肿和脑组织损伤[15]。③对人脑微血管内皮细胞保护作用：依达拉奉通过抑制白介素1β诱导分泌单核细胞趋化蛋白-1促进血管内皮细胞紧密连接的形成，减轻对人脑微血管内皮细胞的损伤[16]。 另外，依达拉奉通过抑制5-lox激活，维持线粒体的超微结构和整合功能，起到保护神经元细胞免受缺血缺氧损伤的作用[17]。
　　本研究的不足之处：对于术后1、12个月TICS-M诊断为术后神经认知功能障碍患者，没有根据美国精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）中的诊断标准进一步诊断为术后轻度神经认知障碍（Mild NCD）或者术后重度神经认知障碍（Major NCD）。在后续的研究中，将进一步细分患者认知障碍等级，完善相关研究。
　　综上所述，老年髋关节置换术患者围术期血清CXCL13、IL-6浓度升高，依达拉奉能降低患者血清CXCL13、IL-6浓度，并能改善患者围术期神经认知功能。
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　　收稿日期：2020-01-03;修回日期：2020-01-13
　　編辑/成森
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