应激反应的特异性与非特异性
来源:用户上传
作者: 严 进
摘要 现代应激理论拓展并形成了许多新的观点。该文回顾了应激理论中关于特异性与非特异性反应的文献，以束缚、寒冷、疼痛三种应激源为例主要论述了特异性应激反应有关的神经内分泌脑区、特异性应激源的应激反应神经通路、临床应用及前景。
关键词 应激，特异性反应，非特异性反应。
分类号 B845
关于“应激是非特异性反应”的论点，学术界一直存在争论。目前已有越来越多证据反对这一论点。“应激是非特异性反应”论点的提出，最初是Hans Selye基于其研究应激时下丘脑一垂体一。肾上腺(HPA)轴(通路)生理功能变化所观察的结果，此通路后被称为中枢“应激反应最后共同通路”。Selye发现，任何应激源引起应激反应时糖皮质激素变化都相似。因此，他认为应激的一个重要特征是其非特异性，并将应激定义为机体在任何需要下的非特异性反应(从总体反应中除去特异的组成部分)，强调接触任何应激源，均会导致同样的病理三联征(肾上腺肥大、胃溃疡形成和胸腺淋巴管萎缩)――应激综合征。这就是至今还有一些文章甚至教科书中仍然沿用“应激是非特异性反应”的初始依据来源。事实上，如果仔细回顾Selye对应激的一系列论述可以发现，他并不否认特异性应激反应方式的存在，但是他强调这些反应不是他研究的非特异性应激的内容。Selye曾提出，多数应激源导致两种反应方式：1)一般的应激反应：所有应激源都引起相同的反应(ACTH和肾上腺皮质醇的释放)；2)特定的应激反应：由条件因子介导，例如遗传倾向性等。如果再往前追溯，在Selye之前，Cannon已经注意到了在应激反应中除物理因素外，心理因素也具有重要作用。他从进化的观点提出：一种固定成型的反应方式能否适应自然选择法则值得怀疑。非特异性应激在自然选择中不具有优势，因此也许不会得到进化。
对于“应激是非特异性反应”的论点，许多精神医学和心理学家都持怀疑态度。Yale大学Mason曾指出HPA轴的活动在不同应激源下可能出现增强、降低或保持不变的不同结果，提示病理三联征的存在并不表示应激的发生(如果以“应激是非特异性反应”为判定准则)，而焦虑或恐惧等感情诱发组成了中枢内分泌对不同应激源相似的反应基础。
即便是生理学家，也有许多人对“应激是非特异性反应”提出异议。Chrousos和Gold将应激定义为一种体内平衡不协调或内环境稳定受到威胁的状态，它将引起生理行为上的适应性反应，这些反应是特定应激源引起的特异性反应或非特异性反应，当应激源对体内平衡的威胁超过一定的阈值时，通常会发生一种固定的、非特异性的应激综合征，包括基因的多样性和基因表达变化，环境因素是决定特定应激反应的重要原因。可以假定，如果“应激是非特异性反应”这一论点成立，应激研究将变得简单得多，人们不必再区分任何应激源、任何个体研究应激。显然这并非全面反映了客观。
随着应激研究技术的进步和范围的拓展，人们越来越认识到应激反应的复杂性，而并非不同应激都引起完全相同的非特异性反应。将应激源分类进行研究的原因，就是因为各种应激源引起的反应存在差异，例如躯体性应激与心理性应激的发生机制最重要区别之一是心理性应激必定有皮层参与。即使对于相同的心理应激源，由于存在人格特质的个体差异，其应激反应也存在特异性。
1 特异性应激反应有关的神经内分泌脑区
整个中枢神经系统在应激反应中都参与了维持体内平衡和对应激反应的组织调控，某些区域可能在这些调整机制中起了特殊作用。
应激刺激可能通过躯体或内脏神经感受器通路经脊髓或脑干感觉神经元抵达中枢神经系统。躯体感觉信号被毒性的、机械的、温度觉的或其它特殊(视觉、声音、味觉、平衡觉)的接收器识别，经由脊髓和盖核感觉神经传导。内脏感觉信号经由内脏神经(在内部感受器官内)或外周通路抵达脊髓和脊髓前接收器。相应地，应激源分为内脏神经性和外周神经性。
应激反应可分为短环路和长环路两类。短环路机制因建立在脊髓反应基础上，亦称为脊髓应激反应，而长环路亦称为脊髓前应激反应。维持体内平衡要求与内、外环境干扰相应的协调反应。这些反应包括自主神经内分泌和行为反应等。因此，长环路包括高一级的中枢。例如，丘脑下部神经内分泌中枢、边缘系统和大脑皮质，他们都与脑干和脊髓的躯体、内脏感受中枢相联，并且他们之间也相互联系。输出系统包括两条主要路径；神经和神经内分泌。神经反应由在盖核或周围神经的躯体感觉或内脏感觉纤维执行。因此，自主或非自主的应激反应最终都起自脑干或脊髓神经元。调节中枢(下丘脑、边缘叶、神经皮质)没有直接输到周围的神经元，但它们可以通过作用于脑干或脊髓的自主或非自主神经元起效。下丘脑是应激反应输出的神经内分泌共同通路――下丘脑一垂体一外周靶腺系统的最高级，它在应激反应中有显著作用。虽然下丘脑一垂体一肾上腺轴可能是应激反应中最具代表性和最有效的中枢神经内分泌调节通路，但下丘脑一垂体控制其它如体液和无机盐平衡、摄食等的内分泌，同样是机体对应激刺激反应的调节通路的重要组成部分。
1.1 中枢自主神经系统
节前神经元接受的信号均经过两条途径投射：短环路和长环路调节神经元。短环路输送信号给位于背侧起自脊髓或盖核感觉(躯体和内脏感觉)神经元的副交感神经节前神经元。
一些感觉信号(如呼吸信号)直接到达节前细胞(单突触反射)，但大多数输入信号经孤束核(NTS)感觉神经元传递。除输送到迷走神经核的信号外，从NTS发出的感觉信号均到达脑干、下丘脑和边缘叶区域形成长环路的上升环。另外，非肾上腺素能和肾上腺素能神经元通过感觉通路接收应激刺激，支配NTS。向迷走神经元输送信号的长环路起自边缘叶、下丘脑和脑干神经核，部分直接经由一些大脑区域的神经元传。
短环路的输入纤维输送信号至脊髓交感神经节前神经元，节前神经元输出信号通过腹侧角离开脊索，终止于交感神经节，或通过交感神经节细胞，下降至长输出环(IML)。
从功能的观点看，含有生命必需的胺类物质的神经元可被看作中枢自主神经系统的一部分。因为在自主神经系统周围显示有生命必需胺类物质存在，中枢胺类神经元代表了非常特殊的“单一通道”调节组织。当神经输入信号通过躯体与内脏感受纤维或信号从下丘脑、边缘叶和大脑皮层反馈时，具有数百个并行轴突和数万轴突末梢的胺类神经元是唯一的投射神经元。它们所有的神经末梢终端都在中枢神经系统内，没有一个向外周投射。
1.2 中枢胺类系统
大脑肾上腺素能、非肾上腺素能和含5-HT的神经元参与中枢应激反应过程。多巴胺神经元在这方面的作用存有争议。脑干儿茶酚胺类神经元同接受来自NTS的内脏感觉一样，直接接受来自脊髓和
三叉神经的躯体感觉信号，它们的活动具有应激特异性：一些应激源如束缚或与疼痛有关的刺激可以快速有效地激活它们，而其它应激源只对它们产生微弱影响作用。
1.2.1去甲肾上腺素能神经元
腹外侧和背中侧的延髓神经元是下丘脑和边缘系统的非肾上腺素能神经终端的主要来源。除此而外，蓝斑的非肾上腺素能细胞也在中枢系统应激反应中起作用。损伤脑干儿茶酚胺细胞群或它们的上升纤维会阻滞或降低HPA轴的应激性改变。
1.2.2 肾上腺素能神经元
肾上腺素能神经元分布于延髓腹外侧髓质的中间部分(在吻尾的A1和A5细胞群间)。一组独立的C1神经细胞群上升投射到下丘脑的神经内分泌系统，而其它神经细胞投射至脊髓，支配位于中、外侧细胞柱的交感神经节前神经元。
1.2.3 五羟色胺能神经元
在低位脑干(缝核)和下丘脑痛中核发现了五羟色胺神经元。五羟色胺能神经元对某些应激刺激反应敏感(如紧张、寒冷、疼痛)，已被c-Fos活动的增加所证实。尤其是，位于苍白球的神经元对束缚刺激和甲醛水溶液引起的疼痛非常敏感。
1.3 非儿茶酚胺能脑干神经元
1.3.1 延髓
含有对应激敏感的拮抗酪氨酸羟化酶的神经元分布在网状核侧面。部分NTS神经元组成上升环的“长环路”起传递作用，将内脏感觉信号直接传入脑干自主神经节前和儿茶酚胺能神经元。
1.3.2 桥脑
位于臂旁核的神经元起中转站的作用，臂旁核侧面是主要的传递从NTS输入前脑的内脏感觉信号的地方。
1.3.3 中脑
导水管周围灰质的细胞柱与行为、自主神经和拮抗伤害感觉的改变有关。这些神经元对几种有c-Fos活动的应激刺激有反应。位于导水管周围灰质侧面和腹侧面的细胞柱内的神经元投射信号至髓质的副交感神经节前神经元，也投射信号至内脏感觉NTS神经元。
1.4 丘脑
中线和板内丘脑核群强有力地参与了伤害感受机制，脑干网状结构在此终止，损伤感受信号传递至边缘叶皮质区。这些神经元影响对一些应激刺激的行为反应。其它丘脑感觉神经元代表皮层下传递中枢起到区分、识别感觉信号的作用，这些神经元的终端在皮层躯体感觉区。
1.5 神经内分泌下丘脑
几乎所有的下丘脑神经核均参与调控某些应激源。室旁核和中央视前核投射到正中隆起(神经激素输出通路)和脑干／脊髓自主中枢(神经元输出通路)。下降支纤维可直接终止于自主神经节前神经元，或者它们也可通过脑干的儿茶酚胺神经元发挥效能。
其它神经核，如腹中、背中、穹窿周和乳头上神经核，含有主要投射至下丘脑内的应激反应神经元。这些分布在室周、视上和附属大细胞神经核的大细胞神经分泌神经元，对影响体液和电解质平衡的应激源敏感。
调节应激的不同输入信号在PVN的小细胞神经元汇合。这些神经元合成并释放促肾上皮质激素释放激素(CRH)和血管加压素，代表神经激素对ACTH、皮质酮释放调节的固定终级共同通路。
下丘脑侧面可被看作是包含数条上升和下降神经纤维的结合处，这些纤维在下丘脑内、边缘系统和自主神经系统有数千交叉神经元。几乎所有执行应激行为的神经纤维都在此区域的侧面进入下丘脑。这些纤维和多数下丘脑中间的输出输入纤维在此传递。
1.6 边缘系统
皮质和皮质下的边缘叶结构均参与了应激反应的组织。皮层下区域包括杏仁核、中隔、缰核，与此相关的，边缘叶皮质组成了海马结构和边缘叶前、叶内皮质，和扣带皮质。
边缘系统组织很多不同的应激反应行为。相应地，边缘叶区域接收来自脑干和脊髓、内脏和躯体感受神经元(“长环路”的上升环)的信号，并向脑干和脊髓自主节前神经元(“长环路”的下降环)投射信号。通过向下丘脑投射信号的神经元，边缘叶影响下丘脑-垂体系统的神经内分泌活动。
杏仁核的中央神经核在组织应激反应中占有特殊地位。该神经核由四部分组成，包括多种不同的肽能神经元(CRH、生长抑素、神经加压素、促生长激素神经肽)及受体。它们接收来自脑干和下丘脑的信号，并向这些区域直接或通过终纹床核反馈信号。下丘脑的靶器官是PVN和在弓状核与腹中神经核的细胞。相当一部分脑干／脊索的投射，来自中央杏仁核和终纹床核经臂旁神经核传递。
隔核在海马-下丘脑间构成一个界面。在其它海马神经连接处，乳头体上中间中隔的海马输入信号和海马侧面隔核PVN输出信号常被不同的应激源激活。
边缘叶皮质区对应激敏感，尤其在应激源超过有害的阈值时。这些区域和海马通过神经联接对与应激有关的情感和行为反应起作用。
2 特异性应激源的应激反应神经通路
2.1 束缚应激激活的神经通路
束缚应激通过运动神经系统、自主神经系统和HPA系统激活各种内分泌、生理和行为反应。上行性“长神经元回路”环包括几种神经通路，由迷走神经、舌咽神经携载的内脏感觉信息进入脑干到达孤束核(NTS)，这些纤维及其侧突终止于NTS的内脏感觉神经元和儿茶酚胺能神经元。NTS内脏感觉神经元双侧中继信息传递到脑桥臂旁核或直接到前脑结构(下丘脑边缘)，脑桥臂旁核中继内脏信息传递到丘脑杏仁核和脑岛皮质。几种躯体感觉信息来自于脊髓和三叉神经感觉纤维的机械感受器和疼痛感受器。这些第一级神经元主要通过背角或NTS神经元激活脊髓和延髓的防御和自动反射机制。躯体感觉信号通过第一感觉神经元进入脊髓背根(主要终止于I-V层和背角的x层)，而来白头、颈区的信号由三叉神经、面神经、舌咽神经和迷走神经、躯体感觉纤维携载到达脊髓三叉神经核。应激诱导的信号至少通过4个主要途径传递：
①传递到丘脑腹后外侧核和腹后内侧核的疼痛信号由脊髓丘脑束、三叉丘脑束和内侧丘系携载。丘脑皮质纤维在此起源，终止于皮质躯体感觉区。
②一些背角神经元组成脊髓丘脑束。这个多突触的通路在各种脑干网状细胞群中继应激反应，最终到达丘脑中线核群和板内核群。从这里，信号到达边缘皮质区，边缘皮质区与针对应激刺激产生行为反应的组织有关。
③脊髓下丘脑直接通路起源于背角神经元，在脑干内未与其他神经元发生突触联系，上行至下丘脑外侧。经下丘脑外侧的神经元中继把信号传递到下丘脑内侧，主要到室旁核、弓状核和腹内侧核。
④自脊髓感觉神经元到脑干儿茶酚胺能A1和A2区细胞的直接投射(脊髓网状通路)已经被定位。具有双侧终端的上行纤维到达延髓腹外侧，延髓的某些纤维投射到NTS的A2细胞。NTS的A2细胞也能接收来自迷走和舌咽神经的内脏感觉信息，这些内脏感觉信息在NTS中继后传递到延髓腹外侧的儿茶酚胺能和非儿茶酚胺能神经元。起源于A1和A2神经元的腹侧去甲肾上腺素纤维，起源于脑
干C1-C2神经元的。肾上腺素能纤维，以及起源于蓝斑下层的去甲。肾上腺素纤维上行至前脑，支配下丘脑和边缘系统的大部分。
束缚应激激活的下行性通路起源于皮质、边缘系统、下丘脑和一些低位脑干的神经元，激活了自主输出系统。下行性通路的组成部分之间(皮质一下丘脑、边缘系统一下丘脑、边缘系统一脑干、下丘脑一脑干纤维)的相互联系共同调节应激反应。源自下丘脑的神经通路投射到正中隆起(下丘脑－垂体束)和自律中心。自律中心主要包含直接支配脑干副交感神经节前纤维和脊髓交感神经节前纤维，以及A5区去甲肾上腺素能神经元。束缚应激也能激活躯体运动系统。在新皮质区，信号从躯体感觉系统传递到躯体运动系统，而腹侧苍白球起着联接边缘系统和躯体运动系统的作用。腹侧苍白球可能调节束缚应激的信息到运动系统的传递(见Figure 1)。
2.2 冷应激激活的神经通路
冷应激通过代谢、内分泌、自动调节和行为机制诱导产生调和反应。环境中温度的变化激活了温觉感受器，信号由可激活背角和脑干神经元的第一感觉神经纤维携载。来自第Ⅰ、Ⅱ层背角神经元的热刺激可以通过网状脊髓束到达延髓腹内侧，而有害的热信号通过脊髓网状丘脑束到达上乳头核中间部和丘脑板内核。尽管研究发现有害的热刺激激活Ⅱ层含有μ-可片受体(MOR-1)的神经元，但是并不能说明该细胞在急性机械性或化学性有害刺激的痛觉传递中起作用。体内温觉感受器的信号可由内脏感受器纤维携载到达NTS或通过体液通路影响其他热敏感性神经元。内侧视前核和中央视前核外侧亚核是前脑体温调节中枢。在冷暴露的大鼠，联合使用束路示踪和Fos免疫细胞化学技术，可证实低位脑干到视前区体温调节细胞群的投射。该通路是冷应激信号到达前脑的上行性路线之一。
冷应激反应的下行性环路依然没有定位。但目前研究较为重视以下两条通路：
①中央视前核和内侧视前核投射到下丘脑室旁核。室旁核神经元可以通过神经体液机制和神经机制调节散热机能：a.冷应激除了增加TRH mRNA表达外，对室旁核CRH没有作用。下丘脑―垂体―甲状腺轴是冷应激激活的有效环路之一。b.视前核轴突终止在室旁核背侧小细胞性神经元。室旁核提供的下行纤维束投射到胸髓中间外侧细胞柱交感神经节前神经元。
②视前区神经元的下行投射。兴奋性信号传递到下丘脑外侧的舒血管神经元。视前区轴突终止在腹盖区、外周导水管中央灰质、中脑、桥脑、延髓网状结构，视前区的温觉信息传递兴奋性信号到达视上核和导水管周围灰质，传递抑制性信号到达下丘脑室旁核(PVN)大细胞群和下丘脑背内侧区。另外，内侧视前核的三个投射在冷应激反应中尤为重要：a.视前核轴突支配吻侧延髓网状结构，在此副交感神经节前神经元构成上泌涎核。b.内侧视前核神经元与脑干缝核存在相互作用的神经联系，分泌5-羟色胺的中缝核支配脊髓，包括中间外侧柱交感神经节前纤维。c.视前核投射终止在延髓背内侧部分(见Figure 2)。
2.3 疼痛激活的神经通路
PVN和正中隆起可以传递与疼痛有关的信号。通过脊髓下丘脑束或脑干儿茶酚胺和非儿茶酚胺能神经元的活动，感受疼痛的信号可以间接到达下丘脑一垂体系统。传递有害和无害刺激的Aδ纤维和调节感觉信号的C类纤维上行到达延髓，该上行性通路可能参与疼痛激活的自律反应。第一感觉神经元(背根的核周体和三叉神经节)终止在脊髓背角和三叉神经感觉核的各种类型细胞。第二(和／或第三)感受伤害的神经纤维行走在脊髓丘脑束、脊髓网状丘脑束、脊髓网状束和脊髓下丘脑束。脊髓丘脑束、脊髓网状丘脑束投射终止在具有激动作用的脑皮质区(扣带回、梨状体、内嗅区)。脊髓下丘脑束直接把信号传导至下丘脑外侧，可以继续传递到PVN。通过神经激肽-1(NK1)受体活化作用接受有害的皮肤和内脏刺激的Ⅰ层神经元投射到NTS，参与疼痛和心肺反应的整合。而且，该投射中接受内脏刺激的一部分神经元可能接受外周、局部或神经棘源性的生长抑素能输。由此可见，有关痛觉的上行性信号直接或间接地传递到PYN。
内脏痛觉信号主要由迷走神经和舌咽神经传递到NTS。信号由NTS双侧传递到臂旁核，进一步到达丘脑。这条通路终止在皮质内脏感觉区(边缘系统前部、边缘系统内部、扣带回皮质前部)。传统观点认为，背角内侧丘系通路与痛觉无关。但是，近来临床和实验研究发现背角通路在内脏痛觉信号中继方面起着重要作用。一部分伤害感受信号经过脑干儿茶酚胺能神经元中继，通过腹侧上行性去甲肾上腺素能神经束传递到下丘脑。毁损该神经束对应激(包括有害刺激)产生阻断作用。绝大多数去甲肾上腺素能纤维沿同侧上行支配同侧PVN。所有节段的伤害感受神经元皆可投射到延髓腹外侧。
延髓腹外侧神经元(包括A1和C1细胞群)接收内脏感觉信息，通过NTS传递到门脉系统，参与内脏感受信息的中枢处理。近十年来，延髓腹外侧尾部(VLM)已经成为疼痛控制系统的主要研究对象。轻微刺激VLM可产生长时间的痛觉缺失。延髓腹外侧尾部网状结构外侧位于三叉神经脊束核和网状外侧核(LRt)之间，起着重要的拮抗痛觉的作用。投射到脊髓层参与痛觉传递的神经纤维起始于VLMlat。VLMlat参与双突触通路，该通路包括脊髓投射到脑桥A5的去甲肾上腺素能神经元，可能传递VLM产生的α2肾上腺素受体调节的痛觉缺失。VLM被认为是痛觉、心血管和运动功能的整合中枢。此外，NTS包括A2去甲肾上腺素能和C2肾上腺素能细胞群也接收迷走和舌咽神经的内脏感觉信息。NTS神经元投射到延髓腹外侧、蓝斑，分散于包括PVN在内的前脑区。信号可以直接或通过臂旁核到达下丘脑和杏仁体。NTS的几种非儿茶酚胺能神经元接收来自脊神经的伤害感受信号。伤害感受纤维(或其轴突)可以通过脊髓网状丘脑束到达蓝斑。蓝斑的神经元在疼痛刺激的应答反应中活性增加。蓝斑的酪氨酸羟化酶阳性细胞投射到PVN。在PVN，儿茶酚胺能传入纤维释放NE/E，并且能够通过CRH神经元直接激活或通过谷氨酸能中间神经元间接激活CRH基因的表达以及ACTH的释放，而且，CRH能激活蓝斑的去甲肾上腺素能神经元。
在脊髓Ⅰ层投射神经元和围绕外侧新月体及外侧中间亚核的臂旁核痛觉神经元存在广泛的兴奋性轴一树联系。臂旁核在自律调节(心血管、呼吸、味觉)和伤害感受中可能起着二级整合位点的作用。来自于腰椎背角表层和延髓三叉神经核的神经纤维沿脊髓小脑束上行到臂旁核。臂旁核也是从NTS到前脑传递内脏信息的主要位点。通过三叉神经、面神经、舌咽神经和迷走神经上行的重要的传入神经纤维会聚在脊髓三叉神经束，沿第二颈髓尾部吻侧终止在脊髓三叉神经核。从这里，第二级感觉神经元进入脊髓丘脑束(三叉神经丘脑侧束)通过下丘脑外侧部到达丘脑核。感受伤害的信号由三叉神经和三叉神经束携载可以到达下丘脑外侧部(见Figure3)。
3 临床应用及前景
3.1 应激在慢性疾病的发病机理方面起着重要作用
情感障碍、惊恐、焦虑、厌食、慢性炎症和胃肠功能紊乱反映出应激反应的调节障碍，或表达机能亢进或表达机能低下。抑郁症、易唤醒症、焦虑症、失眠症反映应激反应的泛化。慢性应激可以引发多种疾病，如肿瘤的发生、心理社会性侏儒症、骨质疏松症和X综合征。
为全面理解每个应激源是如何对特殊器官的功能障碍发生作用，必须明确特异性应激通路的存在，应激引发这些通路的活化或抑制是否与器官功能的异常有关。有机体暴露于各种应激源后神经内分泌反应上的差异并不与单一的应激症状一致。相反，每个应激源有其独特的标记，近年来这已经被数个应激研究领域的研究者讨论过。
3.2 治疗应激相关疾病药物的研发
另一个有前景的研究领域是药物的研发，这些药物针对特异性神经元及其产物，和其它神经递质或各脑区的神经受体特异性应激通路。得益于应激相关疾病治疗的发展，近来新镇痛药的研发是极好的佐证。目标药物和毒素是另一个有前景的药理学研究领域，该研究通过递质的选择性释放机制来调节应激反应。
4 结语
尽管在研究和定义应激上有许多困难，但是应激是医学上一个重要领域，继续神经科学的研究和将新的信息应用到临床实践具有重要意义。存在特异性应激通路的科学事实在应激相关疾病发病机理的研究上前进了一大步。脑成像有助于证明特异性应激的神经解剖和功能通路。应激诱发的各个脑区活动同步精确成像的可能性有助于进一步证实特异性应激通路的存在。今后在应激研究中应进一步关注特异性应激理论和应激相关疾病的发病机理。
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-161200.htm
