葡萄糖转运子１的表达与糖尿病性白内障关系的研究进展

来源:用户上传      作者: 吴雅冰　徐国兴

　　【摘要】 糖尿病性白内障是糖尿病慢性并发症之一，严重危害患者的视力。葡萄糖转运子1(glucose transporters 1，GLUT1)是晶状体上皮细胞摄取房水中葡萄糖的载体，在糖尿病性白内障发生发展中发挥重要作用。本文主要对GLUT1结构及表达，以及与糖尿病性白内障的关系进行综述。
　　【关键词】 葡萄糖转运子1 糖尿病性白内障
　　
　　白内障是首位致盲性眼病。其中，糖尿病性白内障进展较快、严重危害糖尿病患者视力。如何在糖尿病发生的早期有效防治糖尿病性白内障以期延缓或者阻止其发展，成为国内外学者研究热点。近年来研究表明，葡萄糖转运子1(glucose transporters 1，GLUT1)作为晶状体上皮细胞的葡萄糖转运载体，可能在糖尿病性白内障的病程中发挥了重要作用。本文就该领域的研究进展综述如下。
　　
　　1 GLUT1结构与功能
　　
　　葡萄糖从细胞外顺浓度梯度进入细胞需要葡萄糖转运子(GLUTs)协助运输。迄今为止,在哺乳动物中已鉴定出14 种GLUTs成员,分别表示为GLUT1－14 [1 ,2]。在人体中GLUTs鉴定出7个亚型：GLUT1－7[3 ,4]，它们具有39％－65％的序列同源性以及50％－76％的序列相似性。GLUT1分布于大部分胚胎和成体组织中，其中红细胞、内皮细胞以及永生性的细胞系中含量较为丰富，主要集中在“血液－组织细胞屏障” [5]，为细胞提供基本的葡萄糖供应，并为增殖分裂细胞提供相应增加的葡萄糖，负责几乎所有体内屏障的葡萄糖转运。GLUT2分布于肝、胰腺的B细胞、肾和小肠中，它是肾和肠上皮细胞中易化葡萄糖转运的基本载体。GLUT3分布于脑、胎盘及所有人体组织中，主要在神经组织中表达，它是神经细胞中易化转运葡萄糖的载体。GLUT4分布于白色、棕色脂肪组织和骨骼肌、心肌中，为胰岛素敏感的葡萄糖转运载体。GLUT5是果糖转运载体，主要分布于空肠中[6 ,7]。GLUT6编码基因表现为假基因，不编码功能性葡萄糖转运子。GLUT7存在于细胞内质网中，功能近似于GLUT2。
　　GLUT1负责各种组织与体液间葡萄糖的转运，是细胞摄取葡萄糖、穿过体液一组织屏障的最基本的载体。因此GLUT1在脑、眼、外周神经组织和胎盘的内皮及上皮样屏障细胞中的表达量较高，与糖尿病引起的各种眼科疾病关系最为密切。GLUT1基因定位于1号染色体短臂。GLUT1蛋白由492个氨基酸组成，在细胞膜上呈不对称分布，蛋白链跨细胞膜12次，氨基端和羧基端都朝向细胞内,并且有一个较大的环连接第一和第二跨膜亚单位；该环和氨基及羧基端的结构区域常是生理及环境因素调节的位点，这些区域尤以羧基端的氨基酸序列变化较大,可能标志着种属差异,也为免疫检测制作特异性探针提供了方便。已检测到GLUT1有55ku和45ku两种不同的分子量亚型, 表达于人类晶状体的是45kuGLUT1，负责将房水中葡萄糖转运至晶状体；而表达于视网膜血管内皮细胞的是55ku亚型,其功能是将血循环中的葡萄糖转运至组织。
　　
　　2糖尿病性白内障发病机制
　　
　　2．1渗透压学说该学说是目前广为接受并且有关实验支持最多的一种。1950年Van Heyningen首次证明晶状体内有醛糖还原酶,并指出晶状体细胞内高葡萄糖水平使醛糖还原酶激活,葡萄糖在醛糖还原酶的作用下转化为山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶的催化下进一步生成果糖。这类糖醇亲水性强，在晶状体内产生后不易由囊膜渗出, 在细胞内堆积聚集引起晶状体渗透压升高,而形成囊泡、水隙、板层分离等病理改变；继续加重则使纤维断裂，钠离子、钙离子浓度升高，钾离子浓度降低；同时谷胱甘肽、ATP、游离氨基酸和小分子蛋白质等部分丧失,影响晶状体正常代谢,出现蛋白质变性，最终导致白内障的形成。
　　2．2蛋白质糖基化学说大量研究结果显示,糖基化在糖尿病性白内障的发生中起着关键作用。该学说正被越来越多的学者广泛的接受和支持。糖基化是还原糖醛基与蛋白质中自由氨基亲核结合，生成Schiff碱，经缓慢的Amadori结构重排，形成Amadori产物，再经脱水和分子重排，最终形成具棕色荧光和蛋白质交联特性的各种糖基化终产物(AGEs) [8]。由于晶状体纤维细胞膜胆固醇/磷脂值较高,使水溶性AGEs无法靠近细胞膜而排出,而累积在细胞内使晶状体混浊、颜色变深。在高血糖状态下,晶体蛋白的游离氨基与糖分子的醛基结合，改变了表面电荷的分布和分子结构，使内部巯基基团暴露，氧化成二硫键，形成高分子聚合物，导致光散射增加，白内障形成。
　　2．3还原糖自氧化学说：还原性单糖在生理条件下可自氧化产生自由基，自由基伤害晶体而形成白内障；铜离子能促进还原糖的自氧化，而一些金属离子络合剂以及醛糖还原酶抑制剂可以抑制自氧化作用。
　　
　　3 GLUT1的表达与糖尿病性白内障关系
　　
　　GLUT1的表达受很多因素的影响。研究表明，培养液中葡萄糖的浓度与GLUT1蛋白质或mRNA的表达量呈反比关系，但目前还没有在GLUT1基因中发现葡萄糖或其代谢产物的反应元件[9]。
　　目前了解到的可以增加GLUT1的表达的因素有：缺氧，氧化应激，佛波酯，降糖药，钒酸盐，丁酸盐， cAMP，甲状腺激素，高胰岛素血症，胰岛素样生长因子1(IGF－1)，血小板源性生长因子(PDGF)，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，成纤维细胞生长因子(FGF)，肿瘤坏死因子α(TNFα)，转化生长因子β1 (TGFβ1)，生长激素和癌基因等[10-18]。
　　关于GLUT1在糖尿病病程中的表达变化,目前的研究结果尚未一致。有研究指出，GLUT1表达和定位于晶状体上皮细胞及近赤道处的晶体纤维细胞[19]。糖尿病状态下,房水中高血糖直接作用使GLUT1表达下调。但糖尿病病程中高血糖导致的各种病理生理变化，如缺血缺氧、氧化应激、局部细胞因子如VEGF、AngⅡ、FGF等增多,又是促使GLUT1表达上调的因素。两方面因素共同调节GLUT1的表达，最终促使GLUT1表达增加的因素占据主导地位。多项实验表明，糖尿病患者组织细胞膜上GLUT1水平是高于正常的。而葡萄糖内流入细胞的限速因素取决于细胞膜上GLUT1的表达量。房水中葡萄糖水平升高，且晶状体细胞膜上GLUT1表达水平异常增加，相应的进入晶状体细胞的葡萄糖增加[20]，引发一系列代谢异常，造成白内障。同时，GLUT1又反过来影响糖尿病的病理生理变化,影响葡萄糖代谢；使氧化代谢产物增多,加重氧化应激[21]；以及促进眼部生长因子的增加等,造成恶性循环，加剧了糖尿病性白内障的发生、发展。
　　
　　4 展望
　　
　　GLUT1是晶状体上皮细胞摄取房水中葡萄糖的关键载体，与糖尿病性白内障的发生发展关系密切。但目前，在糖尿病性白内障病程中，GLUT1表达水平的变化对晶状体影响的具体机制还不清楚。随着分子生物学技术的发展,深入对糖尿病患者晶状体中GLUT1的表达和活性调节及其抑制剂对晶状体的保护作用的研究,有助于我们进一步了解糖尿病性白内障的发病机制及探索新的治疗途径。
　　
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