白细胞介素在溃疡性结肠炎中的表达

来源:用户上传      作者: 张新铭 卢艺涛 郑永明 高 静

　　【中图分类号】R574.62 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455(2010)08-0116-02
　　
　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因未明的直肠和结肠的慢性非特异性炎症性疾病。肠粘膜免疫功能异常被公认为在UC发病中具有极为重要的作用,多种细胞因子参与免疫反应和炎症过程。而白细胞介素(interleukin, IL)是细胞因子中最主要的具有多种生物学活性的一组免疫因子,在免疫细胞发育、分化、免疫应答及某些细胞激活过程中有重要调节作用。现将历年来UC发病机制中所涉及的关于IL的研究综述如下。
　　1 IL-1
　　IL-1主要由单核-巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌,是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子。根据等电点不同可分为膜结合性(IL-1α)和可溶性(IL-1β),人体内IL-1活性主要由后者介导。IL-1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎症介质产生,激活补体,增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程,促进内皮-白细胞黏附分子表达,趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位,引起一系列肠道炎症反应和组织破坏。丁伟群等发现IL-1β在UC患者受累肠粘膜上显著升高,未受累粘膜IL-1β也明显高于正常组,说明IL-1β确实参与UC的发生发展过程。IL-1的作用由IL-1rα来控制,体内外实验均证实IL-1rα能抑制IL-1的不同生物学活性。IL-1rα缺乏是引起肠道非特异性炎症反应的重要因素。UC患者中IL -1/IL-1rα比值升高,且与疾病临床严重程度密切相关[1～2]。
　　2 IL-2
　　IL-2主要由辅助性T淋巴细胞在抗原或有丝分裂原刺激和IL-1诱导下合成。结合受体后能引起T细胞活化增值,促进细胞毒T细胞杀伤作用,增强NK细胞活性,促进B细胞分泌Ig,并增强对病原菌的杀伤能力。有报道UC患者产生的IL-2是正常人的1/4～l/3,CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均下降, 而以辅助性T细胞下降更为明显。IL-2水平与T细胞免疫功能成正相关。IL-2水平降低,T淋巴细胞免疫清除能力减退, 致溃疡形成。邹阳等观察到UC模型大鼠血清IL-2水平比正常大鼠显著降低,治疗后其水平显著升高,病情好转,说明随治疗进行增强了T细胞介导的细胞免疫和体液免疫功能,减弱自身免疫反应,减轻组织损伤而趋向愈合[3]。
　　3 IL-4
　　IL-4是T细胞来源的细胞因子,能抑制其他细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 产生,并抑制淋巴细胞、巨噬细胞产生及移动,下调活化的单核-巨噬细胞分泌氧自由基的能力,诱导IL-1rα产生,抑制PGE2,具抗炎功能,对维持肠道免疫起重要作用。研究发现UC患者IL-4分泌细胞数减少,IL-4 mRNA表达及蛋白分泌明显减少,提示IL-4与UC发病有关,可作为检测疾病程度的一个指标[4]。
　　4 IL-5
　　IL-5主要由Th2细胞产生,是一种最强的嗜酸性粒细胞趋化因子,作用于B、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等,诱导B细胞增生和分化。研究发现活动期UC患者IL-5mRNA水平较对照组明显升高[5]。
　　5 IL-6
　　IL-6是一种广泛的促炎细胞因子,主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌,主要通过诱导细胞毒T细胞活性参与UC起病和迁延。研究发现UC患者血清IL-6浓度明显升高,与病变严重程度呈正相关,与病变部位及范围无关。应用抗IL-6抗体治疗可减轻患者症状,提示IL-6在UC发病中起促炎作用。可用来监测疾病活动和疗效[6]。
　　6 IL-7
　　IL-7是黏膜免疫独特的细胞因子,可能是重要的致炎细胞因子。有报道IL-7亦存在于肠上皮细胞,并证明其对于具有IL-7R的黏膜内局部淋巴细胞的增殖生存具有调控作用。实验发现UC患者IL-7R阳性的CD4+T细胞浸润显著增多。针对调控IL-7系统的研究有可能为治疗UC等肠道炎症性疾患开辟新途径[7]。
　　7 IL-8
　　IL-8主要来源于单核巨噬细胞、血管内皮细胞、血小板和成纤维细胞等,其作用是趋化并激活中性粒细胞,促进中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用,对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定趋化作用。研究发现UC病变肠粘膜IL-8水平明显高于正常组织,与粘膜中性粒细胞数、病灶炎症程度呈正相关,随病情缓解而下降。IL-8在炎症反应中起直接介导作用,可作为UC患者病情评估和疗效监测的指标之一[8]。
　　8 IL-10
　　IL-10又名细胞因子合成抑制因子,由活化的单核-巨噬细胞产生,主要作用是抑制活化的单核-巨噬细胞转录分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等,可直接诱导IL-1、IL-8、TNF-α等因子mRNA降解,促进IL-1rα释放。研究证明内源性和外源性IL-10均能在转录水平强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬细胞集落刺激因子等合成,而起到抗炎作用。在治疗诱导性大鼠结肠炎时发现随病情好转IL-8降低,IL-10水平升高。Gasche等报道UC患者肠组织中IL-10 mRNA表达减少。李睿等发现UC患者肠黏膜IL-10表达明显低于正常对照组,且与疾病活动度呈负相关[9]。
　　9 IL-11
　　IL-11是骨髓基质细胞产生的细胞因子,可调节髓样细胞中的基因表达,增加人单核细胞表达IL-6mRNA;抑制巨噬细胞表达IL-1、TNF-α和IFN-γ,抑制NF-кB活性,具抗炎作用。在HLA-B27转基因大鼠模型中,重组IL-11可致Akt酪氨酸磷酸化,从而激活Akt依赖通路,介导抗凋亡作用,下调TNF-α、IL-1β、IFN-γ 等促炎因子表达,降低盲肠中髓过氧化物酶活性,减轻慢性结肠炎的症状和组织损伤,保持黏膜完整性[10]。
　　10 IL-12
　　IL-12主要来源于单核巨噬细胞、B细胞、T细胞等,是最强的NK细胞激活因子,能促进CD4+Th0细胞分化为Th1细胞,刺激NK细胞和T细胞产生多种细胞因子,如IL-8、TNF-α、INF-γ等,再通过这些因子发挥作用。IL-12可与IL-15、IL-7协同作用于结肠黏膜T淋巴细胞,放大INF-γ粘膜损害作用。Ehrhardt等发现三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的UC模型与IL-12产生增加有关。动物实验阻断IL-12能有效清除Th1介导的肠道炎症反应,表明至少在黏膜水平Th1介导的炎症反应必须有IL-12参与[11]。
　　11 IL-13
　　IL-13的结构和生物学活性似IL-4,由Th2细胞产生,能调节单核巨噬细胞和B细胞功能,可抑制单核巨噬细胞分泌促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-12等),下调多种致炎因子(如IL-8、TNF-α等)的表达,与IL-4联合可延缓、抑制过氧化物产生,调节NO生成。Vainer等发现,随UC患者病变黏膜多核白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞浸润度加强,其肠黏膜组织中IL-13浓度和mRNA表达显著降低。周宇等研究显示,重度或活动期UC较轻度或静止期UC血浆IL-13浓度明显降低,且与UC活动性指标C反应蛋白有显著负相关[12]。
　　12 IL-15
　　IL-15由不同类型细胞产生,可结合T细胞、B细胞、NK细胞以及上皮细胞的相应受体,促进这些细胞活化增生,抑制其凋亡及促进促炎细胞因子合成,如促进T细胞分泌TNF-α、IFN-γ。中重度活动UC患者表达IL-15的外周血单核细胞百分比增加,可能是因为体内细胞激活而使血清IL-15释放增加所致[13]。

　　13 IL-16
　　IL-16是一种趋化因子,由CD8+T细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、上皮细胞等多种细胞分泌,主要通过CD4+途径起作用,但可不依赖CD4+作用于靶细胞。IL-16可刺激单核细胞产生IL-6、TNF-α、IL-15等,其作用机制有待进一步研究[13]。
　　14 IL-17
　　IL-17主要由基质细胞产生,是T细胞诱导和促进炎症发生过程中一种重要可溶性因子。能促进中性粒细胞发育成熟,刺激上皮细胞、内皮细胞等多种细胞产生IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2等炎症递质,促进C3等急性期反应蛋白的产生,诱导炎症反应。予以抗IL-17抗体能明显抑制IL-6和IL-8产生,且与抗体剂量有关,提示IL-17在肠道炎性细胞因子产生过程中起重要作用,也说明阻断IL-17的产生可能是治疗UC的一种有效方法[13]。
　　15 IL-18
　　IL-18是一种具有诱导IFN-γ产生作用的细胞因子,属于Th1型致炎细胞因子。通过作用于T细胞、NK细胞等细胞表面IL-18受体发挥活性,与IL-12协同诱导T细胞增值分化,使IFN-γ产生增加,而增强Th1型细胞反应。张炳勇等研究发现活动期UC患者肠黏膜IL-18表达较正常对照增高,缓解期较活动期IL-18表达有所下降,但均无显著性差异。故IL-18在UC发病机制中作用不甚明了[14]。
　　16 IL-22
　　IL-22主要由T细胞产生,NK细胞可少量产生。IL-22与肠上皮细胞表面的IL-22受体结合,促进信号传导与转录激活因子(STAT)3依赖性的黏蛋白合成和杯状细胞归还,修复受损肠黏膜屏障,从而有效抑制炎症反应,有介导细胞免疫的作用。在UC患者和实验大鼠病变肠黏膜上IL-22均呈低表达。Ken S等用局部基因转导方法对实验诱导的Th2型结肠炎大鼠进行试验,发现将IL-22作用于病鼠肠黏膜后可很快且有力缓解炎症反应[15]。
　　17 IL-23
　　IL-23主要由激活的单核-巨噬细胞和树突状细胞分泌,由IL-12p40和IL-23p19亚单位组成。其通过结合细胞膜表面IL-23受体复合物,刺激细胞内信号传导系统来诱导细胞激活,在免疫记忆CD4+T细胞效应应答中起重要作用。IL-23可刺激炎性细胞向病变部位移动,诱导炎性肉芽肿形成,参与抗感染免疫应答。刘占举等研究发现IL-23在炎症性肠病中表达增高,并能诱导IBD患者淋巴细胞效应应答,促使肠黏膜炎性反应。抗IL-23p19单抗可显著阻止小鼠慢性结肠炎发生。这些研究证实IL-23在肠道粘膜炎症病变过程中起着重要免疫病理作用[16]。
　　目前,UC病因尚不清楚,它涉及到环境、遗传、感染及免疫等多种因素,还未能取得令人满意的治疗效果。但相信随着对UC研究的不断深入,UC发病机理一定会被阐释清楚。
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