新生儿动脉导管未闭诊断与治疗的研究进展

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　　[摘要]动脉导管未闭（PDA）是新生儿动脉导管在出生后仍保持持续开放状态的一种先天性心脏病。PDA在新生儿尤其是早产儿中的发病率很高，如未及时治疗，往往会导致严重的并发症，增加早产儿的病死率并对远期结局影响极大。由于PDA对患儿血流动力学的稳定和各系统产生的不良影响，PDA的诊断与治疗受到了广泛的关注。本文就近年来国内外有关新生儿动脉导管未闭的研究进展对PDA的胚胎发育、关闭机制、超声诊断及治疗方法等方面进行归纳总结。
　　[关键词]新生儿；动脉导管未闭；超声诊断；治疗；研究进展
　　[中图分类号] R654.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（c）-0037-04
　　Research progress of diagnosis and treatmentin neonatal patent ductusarteriosus
　　BI Tong-yao JIANG Ke-xin▲
　　Department of Ultrasound， Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110004， China
　　[Abstract] Patent ductus arteriosus （PDA） is a congenital heart disease in which the arterial duct of the newborn remains open after birth. The incidence of PDA in neonates， especially in premature infants， is high. If not treated in time， it often leads to serious complications， increasing the mortality of premature infants and affecting long-term outcomes. Due to the adverse effects on hemodynamics stability and various systems caused by of PDA， the diagnosis and treatment of PDA has received extensive attention. This review focuses on the research progress of neonatal PDA including embryo development， closure mechanism，ultrasound diagnosis and treatment at home and abroad in recent years.
　　[Key words] Neonate； Patent ductus arteriosus； Ultrasound diagnosis； Treatment； Research progress
　　動脉导管未闭是一种相对常见的先天性心脏病，有国外学者Schneider[1]研究表示，新生儿在出生72 h后动脉导管依然存在分流则诊断为动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）。单纯PDA在足月新生儿中的发病率较低，但是在早产儿中发病率高达60%。新生儿出生前胎龄<37周、出生体重<2500 g的活产婴儿称为早产儿，出生体重<1500 g称为极低体重新生儿，出生体重<1000 g为超低体重新生儿，此类新生儿部分器官并未完全发育完善，常常合并器官的缺陷和畸形。动脉导管未闭在早产儿中是最常见的先天性心脏畸形，新生儿PDA的发病率、死亡率与患儿的胎龄、出生体重、性别有相关性[2-3]。
　　血流动力学显著的PDA（haemodynamically significant patent ductusarteriosus，HSPDA）[4]是指动脉导管的分流量大，血流动力学改变显著，甚至引起肺脏、肾脏、肠道和脑血流的相应变化，患儿死亡率较高的一类疾病。HSPDA可引起肺出血，支气管肺发育不良，坏死性小肠结肠炎和脑室内出血等严重并发症[5]。有流行病学证据表明，女性婴儿患PDA并发展为HSPDA的可能性高于男性婴儿。对于新生儿PDA的发生机制、诊断标准及治疗方案还存在争议，本文就这一问题作一综述。
　　1动脉导管的胚胎发育及关闭机制
　　胚胎发育至第29天时，产生第6对弓动脉，并在左侧第6弓动脉远端形成动脉导管。第6弓动脉近端为肺动脉远端，即肺动脉分叉，其分别连接左右肺动脉分支。动脉导管上端连接到主动脉弓，下端连接到左肺动脉[6]。胎儿时期，胎儿通过母体胎盘血管进行氧气与营养物质的交换，此时右心系统的压力高于左心系统，动脉血通过动脉导管直接进入降主动脉进行全身循环，动脉导管在维持胎儿血液循环方面起到至关重要的作用[7]。
　　动脉导管闭合的主要影响因素是氧分压及环氧化酶介导的花生四烯酸代谢产物前列腺素（prostaglandin，PG）E2与PGI2的作用[8]。当血液中的氧分压升高，PGE2水平降低，导致动脉导管的管壁血管平滑肌收缩，管壁增厚、官腔变窄和闭塞。足月儿动脉导管在2 d内发生功能性关闭[9]，之后的14～21 d内导管管壁由于局部缺血低氧、细胞凋亡及诱导生长因子合成刺激内膜增生、血管重塑，导管的内膜会发生错综复杂的折叠、管壁由中间段开始逐渐地纤维化 ，最终形成解剖性关闭[10]。在新生儿中，尤其是低出生体重儿中，肺组织发育不成熟，机体将持续处于低氧和PG水平升高的状态，这会影响动脉导管自发闭合的速度[11-12]。 　　2 PDA的超声诊断及评估
　　新生儿的动脉导管管径较大时，常在出生后第1天出现以舒张压降低为主的低血压及脉压差增大[13-14]。体格检查显示新生儿心前区搏动增强，听诊闻及收缩期和舒张期双期连续性杂音。床旁胸片可见心脏与胸廓之比>0.65[15]。但是这些都是辅助诊断，PDA诊断的金标准是超声心动图，通过二维超声及多普勒超声测量导管的直径、分流速度，判定导管分流方向，进一步估测导管的分流量。
　　Zonnenberg等[16]的研究表明，除临床参数外，超声心动图常被用于评估PDA的分流量和严重程度，进而判断是否需要临床治疗的干预。超声心动图常用的参数：左心房与主动脉根比（LA/Ao）；腹腔动脉和大脑前动脉的阻力指数（RI）；PDA最窄处的直径；通过3～4个心动周期计算左心室-心动周期-射血时间（LVET）和速度时间积分比（VTI-Ao/VTI-Pa）。
　　Lilly-ann[17]提出用一个包括臨床和超声心动图标准的评分系统来定义HSPDA。临床标准主要依靠非特异性的呼吸体征，超声心动图标准既可以评估新生儿PDA的程度，也可以指导PDA的临床治疗。通过总结，以下几种方法可评价PDA的程度：①动脉导管直径：<1.5 mm为轻度；1.5 mm≤中度<2.0 mm；≥2.0 mm为重度。②动脉导管与左肺动脉直径之比：轻度<0.5，0.5≤中度<1.0，≥1.0为重度。③动脉导管直径与体质量（mm/kg）之比：≥1.4为重度。通过M型超声技术测量LA/Ao≥1.5通常表明新生儿肺血增多[18]。
　　2011年加拿大学者研究显示[19]，对孕龄<32周，出生体重<1500 g的早产儿进行动态超声监测，基于获得的超声测量数值（包括动脉导管直径、降主动脉血流量、左心排出量、左室舒张早期快速充盈峰和腹腔动脉流量与左心排出量之比）对早产儿的状态打分，有一项满足指标加1分，总分6分。最后根据总得分对患儿进行评估：1～2分为轻度；3～4分为中度；5～6分为重度。
　　组织多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）：基于多普勒效应评估心肌运动的TDI技术，是在彩色多普勒显像的基础上，滤除血流产生的低振幅、高频率信号，同时保留心肌组织运动产生的高振幅和低频率信号[20]。通过TDI技术得到心肌运动的频谱，在此基础上进一步计算出Tei指数用于评价PDA患儿的左、右心室的收缩与舒张功能。Tei指数=（IVRT+IVCT）/ET，IVRT、IVCT、ET分别代表等容舒张间期、等容收缩间期以及心室射血时间。对于PDA患儿，心室舒张功能受损时，ET缩短，IVRT延长；心室收缩功能受损时，ET缩短，IVCT延长，Tei指数均升高。
　　斑点追踪成像技术（speckle tracking imaging，STI）：STI通过定位和识别相应的心肌回声并将这些对应的回声与初始心肌斑点图像进行对比，软件可以自动绘制出各节段心肌的运动轨迹，从机械力学的角度来评估分析心肌的收缩和舒张功能[21]。STI包括二维斑点追踪技术（2D-STE）和三维斑点追踪技术（3D-STE）。2D-STE基于二维超声心动图像来跟踪心肌的轨迹，可以从多个角度评估心肌节段性应变同时获得速度、应变和应变率等参数。同MRI 比较，2D-STE通过测量径向和环向应变诊断节段性心室功能障碍的敏感性和特异性更高[21]。3D-STE是在二维的基础上进一步克服了角度依赖性及“跨平面失追踪”问题，它可以准确地追踪三维容积内心肌的运动轨迹，评估三维空间里心肌的复杂形变[22]。这两种技术的定量分析结果可靠，均可作为评定PDA患儿心肌功能的可靠技术[23]。
　　3 PDA的治疗
　　动脉导管能否自发闭合是临床工作中最为重视的问题，影响动脉导管闭合速度的因素也是医学工作者长期研究的内容。Evans[24]研究表明，出生后24 h内新生儿动脉导管的自然闭合率与动脉导管的粗细无关，而与动脉导管内的血流速度有关：动脉导管内的血流速度越快，7 d后导管自发闭合的概率越高。郑祥鑫等[25]研究表明PDA的发生与胎龄成负相关，新生儿的胎龄越小、出生体重越低，动脉导管自发关闭的可能性越小。
　　对于不能自发闭合的PDA，临床医生需要结合患儿的超声检查结果与临床体征来选择是否进行治疗。Schwarz[26]经过研究得出三种治疗策略。首先，临床中最常见的治疗方法是通过观察PDA临床症状的严重程度来制定治疗方案，临床参数包括动脉导管的杂音，边界脉冲，呼吸衰竭及呼吸机依赖程度；其次是症状前治疗，通过相关检查，超声心动图确诊后，在还未出现明显临床症状前进行治疗；第三是预防性治疗，所有新生儿在出生后不参照导管的状态，在规定的体重或妊娠范围内接受治疗。
　　由于受到各种条件的限制，新生儿PDA的治疗主要包括对症治疗、药物治疗和手术结扎，对于新生儿尤其是低体重早产儿不推荐使用介入治疗[27]。对症治疗：限制患儿的液体摄入量，减少心脏的容量负荷，同时使用利尿剂，维持更高的血细胞比容水平，提供更高的肺膨胀压力，尽量降低充血性心力衰竭的发生率，等待导管自主闭合。药物治疗：新生儿PDA的临床药物治疗中，PG合成抑制剂吲哚美辛和布洛芬是国内的首选药物。PG合成抑制剂能够减少患儿血液中的PG含量，通过升高血压、增加动脉导管平滑肌收缩力促进动脉导管的闭合[28]。2012年，国内外的学者们[29]研究了PG合成抑制剂治疗新生儿HSPDA的效应，研究发现新生儿符合以下任意两条超声心动图参数，首先考虑予药物治疗干预：导管直径>2 mm，左向右分流最大流速<2 m/s，左肺动脉舒张末期流速>0.2 m/s，左肺动脉平均流速>0.4 m/s。其中，DA直径是反映药物治疗效果最好的阳性预测值。对于动脉导管直径较小，分流量较少的PDA药物治疗效果显著。但是吲哚美辛和布洛芬都有副作用，其中布洛芬对患儿肾脏和脑血流的影响小于吲哚美辛[30-31]。手术结扎治疗：动脉导管的持续开放、肺血流的不断增加，新生儿会出现低血压甚至循环衰竭等临床症状，需要持续的机械通气。试验性药物治疗无效的情况下可以根据新生儿的临床指标和体征考虑进行手术结扎治疗[32]。根据国内研究结果[33]，动脉导管分流峰速可以作为临床治疗方案选择的超声临界指标。≥2.0 m/s倾向于采用药物治疗；<2.0 m/s考虑进行手术结扎治疗或待其长大后行介入封堵治疗[34]。 　　4小結
　　PDA因为发病率较高，一直受到医学界广泛关注，在临床工作中较为常见。对于导管直径较小、无明显临床症状的PDA，临床中一直采取动态观察的方法。对于导管较大、分流量较大的患儿，尤其是早产儿，需要临床干预促进导管的闭合。关于PDA的发病机制与治疗方法国内外研究地比较全面，但是关于PDA的分级和治疗标准还是众说纷纭。
　　相较于临床指标，超声心动图作为最快捷、无创和高准确率的检查，现已成为诊断和评估PDA的金标准。目前公认的用于PDA分级与治疗标准的超声心动图的参数包括导管直径、导管分流速度、LA/A0、降主动脉血流量、左心排出量、左室舒张早期快速充盈峰和腹腔动脉流量与左心室排出量比。导管直径、导管分流速度和左心房与主动脉根部之比在临床工作中常用。有研究表明STI技术也可作为PDA分级的新指标。现代医疗治疗PDA，虽然技术已经成熟，但是还存在问题：药物治疗对患儿有副作用、用药后暂时性闭合但后期复发；手术结扎治疗虽然术后复发率低，但是术后并发症较多；介入治疗的术后并发症少，但是对于新生儿尤其是早产儿现阶段并不提倡。
　　超声心动图能够评价PDA患儿治疗前心脏功能、确定治疗方法及动态评估动脉导管关闭后患儿的心脏结构与功能的变化。除常规超声心动图技术外还可以结合TDI及STI技术，更加全面的评价新生儿的心肌运动情况。本文期望对PDA的超声分级和治疗方案的选择方面进行归纳总结，为PDA的诊断治疗提供依据。
　　[参考文献]
　　[1]Schneider DJ，Moore JW.Patent ductusarteriosus[J].Circulation，2006，114（17）：1873-1882.
　　[2]Kluckow M，Lemmers P.Hemodynamic assessment of the patent ductusarteriosus：Beyond ultrasound[J].Semin Fetal Neonatal Med，2018，4（2）：238-244.
　　[3]Noori S，Mccoy M，Friedlich P，et al.Failure of ductusarteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants[J].Pediatrics，2009，123（1）：138-144.
　　[4]黄智峰，杨传忠，李欢，等.无创心输出量参数指导早产儿动脉导管未闭药物治疗的价值[J].中国新生儿科杂志，2018， 33（1）：45-48.
　　[5]Kindler A，Seipolt B，Heilmann A，et al.Development of a diagnostic clinical score for hemodynamically significant patent ductus arteriosus[J].Front Pediatrics，2017，5（10）：280-288.
　　[6]任卫东，张玉奇，舒先红.心血管畸形胚胎学基础与超声诊断[M].北京：人民卫生出版社，2015：271-275.
　　[7]Kluckow M，Jeffery M，Gill A，et al.A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductusarteriosus[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal，2014，99（2）：99-104.
　　[8]余瑕，刘志聪，蔡洁.超声心动图在新生儿动脉导管未闭诊治中的应用进展[J].浙江实用医学，2012，17（6）：451-453.
　　[9]史建伟.超声诊断新生儿动脉导管未闭临床分析[J].中外医学研究，2016，14（24）：57-59.
　　[10]Cohen E，Dix L，Baerts W，et al.Reduction in cerebral oxygenation due to patent ductusarteriosus is pronounced insmall-for-gestational-age neonates[J].Neonatology，2016，111（2）：126-132.
　　[11]Schwarz CE，Preusche A，Baden W，et al.Repeatability of echocardiographic parameters to evaluate the hemodynamic relevance of patent ductusarteriosus in preterm infants：a prospective observational study[J].Bmc Pediatrics，2015，16（18）：102-110.
　　[12]Evans N.Diagnosis of the preterm patent ductus arteriosus：clinical signs，biomarkers，or ultrasound？[J].Semin Perinatol，2012，36（2）：114-122.
　　[13]Kindler A，Seipolt B，Heilmann A，et al.Development of a diagnostic clinical score for hemodynamically significant patent ductus arteriosus[J].Front Pediatrics，2017，（5）：280-287. 　　[14]茅晓楠.症状性动脉导管未闭的诊断[J].国际儿科学杂志，2018，45（3）：235-238.
　　[15]陈琳，何少茹.超声心动图对新生儿动脉导管未闭的预测及指导治疗[J].岭南心血管病杂志，2017，23（1）：113-116.
　　[16]Zonnenberg I，Waal KD.The definition of a haemodynamic significant duct in randomized controlled trials：a systematic literature review[J].Acta Paediat，2012，101（3）：247-251.
　　[17]Lilly-ann M，Hallberg J，Broberg O，et al.The preterm heart in childhood：left ventricular structure，geometry，and function assessed by echocardiography in 6-year-old survivors of periviable births[J].Am Heart Assoc，2018，7（2）：140-151.
　　[18]El-khuffash A，James AT，Corcoran JD，et al.A patent ductusarteriosus severity score predicts chronic lung disease or death before discharge[J].J Pediatrics，2015，167（6）：1354-1361.
　　[19]Morville P，Douchin S，Bouvaist H，et al.Transcatheter occlusion of the patent ductusarteriosus in premature infants weighing less than 1200 g[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2017，103（3）：198-201.
　　[20]王静，陈晨，张红爱，等.早产儿动脉导管未闭的临床特征及血压、左心室输出量、左心室缩短分数和左心室射血分数的变化研究[J].河北醫药，2018（4）：566-569.
　　[21]伍志敏.超声斑点追踪显像技术对动脉导管未闭封堵前后心脏旋转运动的意义[J].实用医学影像杂志，2017，4（18）：150-152.
　　[22]王秋霜，智光，赵晓东.三维超声斑点追踪技术评价心脏功能的研究进展[J].临床心血管病杂志，2015，（5）：471-474.
　　[23]杨杨.三维斑点追踪技术在心脏疾病中的应用进展[J].临床超声医学杂志，2013，15（5）：330-333.
　　[24]Evans N.Preterm patent ductusarteriosus：A continuing conundrum for the neonatologist？[J].Semin Fetal Neonatal Med，2015，20（4）：272-277.
　　[25]郑祥鑫，王文生.低体重早产儿动脉导管未闭治疗进展[J].国际儿科学杂志，2015，42（4）：393-396.
　　[26]Schwarz CE，Preusche A，Wolf M，et al.Prospective observational study on assessing the hemodynamic relevance of patent ductusarteriosus with frequency domain near-infrared spectroscopy[J].Bmc Pediatrics，2018，18（1）：66-73.
　　[27]郑军，王晓鹏，刘鸽.早产儿动脉导管未闭防治的新观点[J].中华实用儿科临床杂志，2018，33（2）：89-93.
　　[28]Jannatdoust A，Samadi M，Yeganehdoust S，et al.Effects of intravenous indomethacin on reduction of symptomatic patent ductusarteriosus cases and decreasing the need for prolonged mechanical ventilation[J].J Cardiovasc Thorac Res，2014，6（4）：257-259.
　　[29]Ramos FG，Rosenfeld CR，Roy L，et al.Echocardiographic predictors of symptomatic patent ductusarteriosus in extremely low-birth-weight preterm neonates[J].J Perinatol，2010，30（8）：535-539.
　　[30]Dix L，Molenschot M，Breur J，et al.Cerebral oxygenation and echocardiographic parameters in preterm neonates with a patent ductusarteriosus：an observational study[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2016，101（6）：520-526.
　　[31]丁斌.口服布洛芬对早产儿PDA的疗效及消化道症状的观察[J].中国妇幼健康研究，2017，28（2）：167-170.
　　[32]Chock VY，Ramamoorthy C，Van Meurs KP.Cerebral autoregulation in neonates with a hemodynamically significant patent ductus arteriosus[J].J Pediatrics，2012，160（6）：936-942.
　　[33]马元，鲁红，盛兰.超声心动图检查预测布洛芬治疗新生儿动脉导管未闭效果的价值[J].浙江医学，2017，39（11）：891-893.
　　[34]于波，孔祥清，张智伟，等.中国动脉导管未闭介入治疗指南2017[J].中国介入心脏病学杂志，2017，25（5）：241-248.
　　（收稿日期：2018-08-02 本文编辑：孟庆卿）
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