干扰素诱导跨膜蛋白3在人恶性肿瘤中的研究进展

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　　【摘 要】 干扰素诱导的跨膜蛋白（Interferon induced transmembrane protein，IFITM）基因发现于上个世纪八十年代人们利用干扰素治疗神经母细胞瘤的过程中，其基因家族在免疫细胞信号传导、细胞粘附及干细胞迁移等过程中起重要作用[1-2]。IFITM早期研究主要集中在抗病毒领域，学者们证实其对包括甲型流感病毒、HIV病毒、寨卡病毒在内的多种病毒均有较强的抑制作用，其中又以IFITM3最强。近年来，研究者们将IFITM3的研究拓展到恶性肿瘤领域，发现其在包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤中都存在异常表达。本文就IFITM3在恶性肿瘤领域中的研究情况做一简要概述。
　　【中图分类号】R197.324【文献标志码】A【文章编号】1005-0019（2019）09-284-02
　　1 IFITM3是什么
　　IFITM3与IFITM1及IFITM2一同定位于11号染色体上的一个18Kb的基因序列上，5’端均含有干扰素刺激反应原件（RSRE），都能被I型或II型IFN诱导，通过JAK-STAT信号传导通路作用于RSRE，最终分泌IFITM蛋白。IFITM3蛋白定位于内涵体膜和细胞膜上，两者均为绝大多数病毒入侵细胞的主要通道。IFITM3在人体内主要表达于呼吸道以及脏层胸膜上皮中，在其他位置表达较少;而在体外实验中，相关研究已证实H1299、HepG2、SGC7901等细胞株中IFITM3均有大量表达[3-4]。John SP等[5]人在研究中发现IFITM3的激活需要苯基丙氨酸残疾（F75及F78）的参与，而这些低聚物或异源低聚物的形成可能对蛋白的分布及其功能性有所影响。
　　2 IFITM3的抗肿瘤作用
　　2.1 IFITM3在消化道肿瘤中的作用
　　众所周知，溃疡性结肠炎可进展为结肠癌，且癌变风险与其病程长短正相关。因此在最初的研究中，Hisamatsu T等人分别从结肠癌患者的肿瘤组织及溃疡性结肠炎病人的炎症粘膜中分离出了IFITM3基因，并发现IFITM3在溃疡性结肠炎组织中的表达显著低于其在结肠癌组织中的表达，且两者的差异程度随着肿瘤出现转移而逐渐增大。在近年的研究中，Patel NV等人发现Kruppel样因子4（KLF4）的缺失可能促使结肠癌的发生，因此Li D等在体外实验中证实用siRNA干扰SW480细胞内IFITM3的表达，可以抑制肿瘤细胞的增殖;同时在动物试验中，在特异性敲除KLF4的小鼠体内结肠粘膜中IFITM3呈现高表达状态，而在对照组中，未敲除KLF4的小鼠结肠粘膜内IFITM3表达降低。在进一步的研究中，研究者们通过启动子突变分析和免疫共沉淀反应的方法证实——在IFITM3启动子区域中存在两个特异性结合位点（Mutl/Mut2），而这两个结合位点恰好能与KLF4相结合，因此学者们认为KLF4的缺失导致了IFITM3的过表达，最终诱导肿瘤的形成和转移。随后，Koyama N等[6]人再次证实在结肠癌模型小鼠体内的结肠粘膜中，IFITM3基因存在过度表达。在临床研究中，研究者们发现IFITM3在结肠肿瘤组织内的表达水品与肿瘤的分期分级密切相关，且极大影响结肠癌的预后。在另一项研究中，Andreu P等证实IFITM3诱导结肠癌形成可能是通过Wnt/β-Catenin信号通路。大量研究表明，IFITM3表達对结肠癌的形成和转移有着至关重要的作用，并且IFITM3作用的结合位点以及信号通路均较为明确，因此检测IFITM3的表达不但可以用来设计特异性的治疗方案，也可以一定程度上预测患者的术后生存率。可以预见，IFITM3作为一种新型生物标志物，在结肠癌的诊疗中会发挥重大作用。
　　胃癌是发病率很高的恶性肿瘤，死亡率位居第二位，其恶性程度高、五年生存率低仍是目前医学界面临的难题。在最近的研究中，Hu J等[7]人在体外试验中证实，IFITM3在胃癌细胞中的表达较正常胃粘膜细胞明显增高，此外研究者们还发现，IFITM3在胃癌细胞中的过表达可能受Wnt/β-catenin通路的调控，且IFITM3可能通过对EMT的诱导促使胃癌细胞迁移侵袭、转移的发生。探索IFITM3在胃癌细胞中的结合位点以及是否存在相关因子的缺失可能是该领域接下来需要面临的问题。同时，仍然需要更多的多中心临床研究用以分析IFITM3表达与整体胃癌患者的生存率之间的关系，并探究IFITM3在胃癌的早期诊断中可能发挥的作用。
　　2.2 IFITM3在妇科恶性肿癌中的作用
　　在乳腺癌领域，Abba等在初期的研究中使用慢病毒转染的方式构建了IFITM3低表达的乳腺癌细胞株，并发现上述肿瘤细胞的生长和组织集落的形成均受到了显著抑制。随后该团队在另一项临床实验中发现，在乳腺癌手术标本中IFITM3也呈过表达状态，且与肿瘤的分期分级明显正相关。在关于乳腺癌的研究中，我们已经得知小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）感染可能是乳腺癌的病因之一，因此Fernandez-Cobe等通过细胞实验探索了MMTV-like细胞内IFITM3的表达情况，结果提示包括IFITM3在内的6种干扰素诱导蛋白表达量均大幅升高，但仍然需要进一步实验探索IFITM3在乳腺癌中的表达上调是否与小鼠乳腺肿瘤病毒感染有关。在近年的试验中，研究者们通过基因敲出的方式构建IFITM3下调的乳腺癌细胞株，发现其增殖及生长受到一定程度抑制[8]。目前大量研究表明，IFITM3可能参与乳腺癌的形成和转移，但具体的分子机制尚未探明，需进一步研究。
　　众所周知，子宫内膜异位与卵巢癌的形成密切相关。Fraunhoffer等人在相关临床标本的实验中发现，相比于正常卵巢组织，IFITM3在子宫内膜异位组织和卵巢癌细胞中的表达均有显著增高，该项研究成果为卵巢癌的早期诊断提供了一种新的思路。
　　2.3 IFITM3在肺癌中的作用 　　肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，估计总体5年生存率仅有15%，因此在传统治疗方式的基础上寻求新的治疗策略成为该领域研究的重点。在近期的一项研究中，Dong Zhang等[4]人在非小细胞肺癌手术标本中发现IFITM3存在过表达，在进一步的研究中，其发现在IFITM3稳定低表达的肺癌细胞系中，大多细胞停滞在G0/G1阶段，同时G2/M和S期的细胞也显著减少。综合目前的研究成果我们可以推论——IFITM3可能成为肺癌早期诊断的生物标记物和分子靶向治疗的靶点之一。在未来的研究中，探索IFITM3在肺部肿瘤形成过程中所起的作用将成为该领域研究的重点和热点。
　　3 结论和展望
　　总结目前IFITM3在肿瘤中的研究进展，我们可以发现，IFITM3在许多恶性肿瘤中均呈现过度表达状态（结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌），相关的临床实验也证实IFITM3的表达与肿瘤的分化程度、转移等因素相关。另外，在对IFITM3诱导肿瘤形成的机制研究中，我们发现了Wnt/β-Catenin信号通路的调控以及甲基化等翻译后修饰的存在。但目前关于IFITM3在肿瘤中的研究仍处于初级阶段，是否存在量变引起质变的关系我们不得而知。同时我们不禁想问，IFITM3的抗增殖特性是否广泛存在于人体的各个组织细胞中呢？它是否会在肿瘤发生的早期就大量表达呢？这些都是亟待解决的难题。
　　另外我们注意到IFITM家族具有广泛的抗病毒作用，近年的研究也证实病毒感染是肿瘤形成的因素之一，因此在进一步研究中，将病毒致病的病理过程引入肿瘤形成的分子机制研究中或许是一个不错的思路。我们可以预见，在不久的未来，更多分子机制层面的研究或许会让肿瘤的分子靶向治疗成为常规治疗手段。
　　参考文献
　　[1] Chutiwitoonchai N，Hiyoshi M，Hiyoshi-Yoshidomi Y，et al.Cha-racteristics of IFITM，the newly identified IFN-inducible anti HIV-1 family proteins[J].Microbes Infect，2013，15（4）：280-290.
　　[2] Diamond MS， Farzan M.The broad-spectrum antiviral functions of IFIT and IFITM proteins[J]. Nat Rev Immunol， 2013， 13（1）：46-57.
　　[3] Bailey CC， Zhong G， Huang IC，et al.IFITM-Family Proteins： The Cell's First Line of Antiviral Defense[J].Annu Rev Virol. 2014 Nov 1;1：261-283.
　　[4] Dong Zhang，Huimin Wang，Huijie He，et al.Interferon induced transmembrane protein 3 regulates the growth and invasion of human lung adenocarcinoma[J].Thorac Cancer. 2017 Jul; 8（4）： 337–343.
　　[5] John SP， Chin CR， Perreira JM， et al.The CD225 domain of IFITM3 is required for both IFITM protein association and inhibition of influenza A virus and dengue virus replication[J].J Virol. 2013 Jul;87（14）：7837-52.
　　[6] Koyama N，Hakura A，Toritsuka N，et al.Wif1 and Ifitm3 gene expression preferentially altered in the colon mucosa of benzo[a]pyrene pre-treated mice following exposure to dextran sulfate sodium[J].Chem Biol Interact. 2015 Oct 5;240：164-70.
　　[7] Hu J，Wang S，Zhao Y， et al.Mechanism and biological significance of the overexpression of IFITM3 in gastric cancer[J].Oncol Rep. 2014 Dec;32（6）：2648-56.
　　[8] Yang M，Gao H，Chen P，et al.Knockdown of interferon-induced transmembrane protein 3 expression suppresses breast cancer cell growth and colony formation and affects the cell cycle[J].Oncol Rep. 2013 Jul;30（1）：171-8.
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