达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的临床效果

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　　[摘要]目的 探討达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的临床效果。方法 选取2017年5月～2018年2月我院收治的93例单用二甲双胍（2 g/d）血糖控制仍不达标的肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（46例）和观察组（47例）。对照组患者给予二甲双胍联合格列美脲治疗，观察组患者给予二甲双胍联合达格列净治疗，观察24周。比较两组患者治疗前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、尿酸（UA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平及低血糖发生情况。结果 两组患者治疗后的FBG、2 h PG、HbA1c、hs-CRP水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的BMI、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的UA水平低于治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组患者低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 达格列净联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍降糖效果相似，但达格列净组在降糖的同时，可显著减轻体重，安全性良好，具有抗炎、降尿酸的作用。
　　[关键词]达格列净；二甲双胍；肥胖；2型糖尿病
　　[中图分类号] R781.6+4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0049-04
　　Clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus
　　XIE Wan-jun YU Xin-miao TIAN Feng-qiu
　　Department of Medicine-Endocrinology， Dalian Friendship Hospital， Liaoning Province， Dalian 116001，China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus. Methods Ninety-three patients with obese type 2 diabetes mellitus who were treated in our hospital from May 2017 to February 2018 with metformin （2 g/d） alone and whose blood sugar control was still not up to the standard were selected as the study subjects， they were divided into control group （46 cases） and observation group （47 cases） by random number table method. Patients in the control group were treated with Metformin combined with Glimepiride， while patients in the observation group were treated with Metformin combined with Dapagliflozin for 24 weeks. The levels of fasting blood glucose （FBG）， postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， body mass index （BMI）， uric acid （UA）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and hypoglycemia were compared between the two groups before and after treatment. Results The levels of FBG， 2 h PG， HbA1c and hs-CRP in the two groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the level of BMI and hs-CRP in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of UA in the observation group after treatment was lower than that before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia in the observation group was lower than that in the control group， the difference was significant （P<0.05）. Conclusion Dapagliflozin combined with Metformin has similar hypoglycemic effect as Glimepiride combined with Metformin， but Dapagliflozin group can significantly reduce weight while lowering blood sugar， and has good safety， anti-inflammatory and hypouric acid effects. 　　[Key words] Dapagliflozin； Metformin； Obesity； Type 2 diabetes
　　近年来，随着人们饮食习惯及生活方式的改变，糖尿病的发病率明显升高，从1980年的0.67%飙升至2013年的10.40%[1-3]，肥胖和超重人群糖尿病的患病率增加更为显著，患病率升高2倍[4-6]。2010年版《中國2型糖尿病防治指南》中将控制体重作为一项检测糖尿病的重要指标，尤其是肥胖2型糖尿病患者。二甲双胍作为一线用药，虽然有控制血糖及降低体重的治疗效果，但单药治疗效果不佳，需要考虑联合用药。达格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），其作用机制独特，通过抑制肾脏近端肾小管对葡萄糖的重吸收、促进尿糖的排泄而降低血糖浓度[7-9]。目前多项临床研究显示，达格列净能有效降低血糖和体重，安全性好，同时具有抗炎及降低尿酸的作用。本研究旨在探讨达格列净联合盐酸二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病患者的临床效果，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2017年5月～2018年2月我院收治的93例单用二甲双胍（2 g/d）血糖控制仍不达标的肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（46例）和观察组（47例）。观察组中，男26例，女21例；平均年龄（54.5±7.2）岁；平均病程（8.7±4.3）年；平均体重指数（BMI）（29.01±3.34）kg/m2；平均糖化血红蛋白（HbA1c）（9.08±0.73）%。对照组中，男22例，女24例；平均年龄（55.3±7.6）岁；平均病程（8.2±5.1）年；平均BMI（28.57±4.02）kg/m2，平均HbA1c（9.13±0.64）%。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，受试者均知情同意。纳入标准：符合世界卫生组织（WHO）（1999）诊断标准的2型糖尿病患者；年龄18～60岁者；BMI 28 kg/m2者；单用盐酸二甲双胍达2 g/d，且药物剂量稳定1个月以上，血糖仍控制不佳者（HbA1c 7.5%～10.0%）。排除标准：1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态等糖尿病急性并发症和急性感染者；严重肝肾功能不全者；患有心、肺等基础性疾病者；已知妊娠、试验期间准备妊娠、正在哺乳的女性；对达格列净或二甲双胍成分过敏者。
　　1.2治疗方法及检测方法
　　所有患者均完善常规检查，进行糖尿病相关知识的宣教，继续服用盐酸二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，0.5 g/片）2.0 g/d的基础上，观察组加用达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，10 mg/片）5 mg，口服，1次/d，可根据血糖水平适当调整，最大剂量为10 mg，1次/d。对照组加用格列美脲[赛诺菲安万特（北京）制药有限公司，国药准字H20057672，2 mg/片]，1 mg起始，早餐前30 min口服，可根据血糖水平适当调整，最大剂量为6 mg，1次/d。每4周随访1次，观察24周。
　　1.3观察指标及评价标准
　　比较两组患者治疗前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c、BMI、尿酸（UA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平及低血糖发生情况。低血糖诊断标准为患者血糖<3.9 mmol/L。采用ADAMSA1cHA-8180型全自动HbA1c分析仪（日本爱科莱株式会社），联合高效液相色谱法检测HbA1c水平；采用ADVIA2400型全自动生化分析仪（西门子公司）联合氧化酶法检测UA水平；采用BNⅡ型全自动特定蛋白分析仪（西门子公司）联合散射比浊法检测hs-CRP水平。
　　1.4统计学方法
　　采用统计学软件SPSS 16.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者治疗前后FBG、2 h PG、HbA1c、BMI、UA、hs-CRP水平的比较
　　治疗前，两组患者的FBG、2 h PG、HbA1c、BMI、UA、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的FBG、2 h PG、HbA1c、hs-CRP水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），但两组患者治疗后的FBG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者治疗后的hs-CRP低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组患者治疗前后的UA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组患者治疗后的UA水平明显低于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的BMI水平低于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P<0.05），对照组患者治疗后的BMI水平高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
　　2.2两组患者治疗后低血糖发生率的比较
　　观察组患者的低血糖发生率为2.13%，低于对照组的26.09%，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
　　3讨论
　　2型糖尿病的患病率呈逐年上升趋势，国际糖尿病联盟最新报告显示，2015年我国糖尿病患者人数接近1.1亿[10]。其中肥胖的2型糖尿病患者明显增加。2型糖尿病合并肥胖较单纯肥胖的患者减重、维持体重更加困难[11]。2型糖尿病合并肥胖使心脑血管疾病患病风险升高[12]。肥胖与糖尿病存在的其他代谢异常协同作用可进一步加剧2型糖尿病患者慢性并发症的发生。肥胖还可导致慢性肾病的恶化。2型糖尿病诊断后，先给予患者生活方式干预，如血糖控制仍不达标，首选二甲双胍治疗，尤其是肥胖的2型糖尿病患者，在临床上已经得到认可。但部分患者单用二甲双胍无法使血糖达标，需联合用药。对于肥胖2型糖尿病患者应合理联合用药使血糖达标的同时，要求所选用药物不增加体重，不加重胰岛素抵抗。 　　健康人群每天经肾小球滤过的葡萄糖约180 g，几乎全部通过近端肾小管重吸收入血。SGLT2主要表达于近端肾小管S1段，负责约90%的葡萄糖重吸收。达格列净作为选择性的SGLT2i抑制剂，正是通过抑制肾脏近曲小管SGLT2的活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，而降低血糖水平[7]。同时高血糖会使胰岛素的敏感性下降，胰島β细胞功能受损，通过降低血糖以及所产生的“胰岛素节约效应”，应用SGLT2抑制剂有助于阻断β细胞衰竭的恶性循环，改善胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱，SGLT2抑制剂降糖完全不依赖于胰岛素和β细胞功能，降糖效果明确，开启糖尿病治疗的新篇章。同时SGLT2抑制剂促进尿糖的排泄有利于打破能量平衡（排出>摄入），实现减轻体重的效果，国外多项研究显示，SGLT2抑制剂联合盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病可有效降低血糖，改善胰岛素抵抗，降低体重[13]，同时安全性较好，低血糖发生率低[8-9]。2012年，全球第一个SGLT2抑制剂在欧洲上市，2017年中国首个SGLT2抑制剂（达格列净）上市，由于临床用药经验受限，关于此类药物与二甲双胍联合应用治疗肥胖2型糖尿病患者的相关研究少见。本研究通过达格列净联合二甲双胍用于治疗肥胖2型糖尿病患者，本研究结果提示治疗后患者的血糖下降，体重减轻，与国外相关研究[15]结论一致。
　　2型糖尿病是以高血糖为主要生化特征的慢性进展性疾病，具有遗传倾向，同时2型糖尿病也是一种低度慢性炎症性疾病。2型糖尿病的发病机制与炎症反应密切相关，hs-CRP是炎症反应的重要标志物。hs-CRP能与氧化型低密度脂蛋白结合，刺激泡沫细胞形成并激活补体，从而促进炎症反应。多项研究显示，hs-CRP与糖尿病患者胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗及糖尿患者的慢性并发症密切相关。本研究显示，观察组患者治疗后的hs-CRP水平低于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　临床上高尿酸血症（HUA）和糖代谢紊乱并发情况多发，HUA与2型糖尿病相互影响，加重患者的代谢紊乱，共同促进动脉粥样硬化和高血压疾病的发生发展[14]。多项研究显示，HUA是代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾脏疾病、痛风等疾病发生发展的独立危险因素[16-17]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的UA水平明显低于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　在本研究中，针对肥胖2型糖尿病患者，给予达格列净联合二甲双胍进行治疗后，降糖效果明显，安全性好，低血糖发生率低；同时体重、UA、hs-CRP较治疗前明显下降，这对于肥胖2型糖尿病患者来说至关重要。对照组，虽能改善血糖控制，但与对照组相比，容易发生低血糖及体重增加，进一步加重胰岛素抵抗不利于控制病情。本研究应用达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病患者，具有显著的有效性和安全性。但由于研究的样本量较少，临床观察时间短，其长期疗效仍有待临床上进一步研究并加以证实。
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　　（收稿日期：2018-10-11 本文編辑：刘克明）
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