CA125在肺结核诊断中的研究进展

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　　 【摘要】 糖类抗原125（CA125）是临床上常用的肿瘤筛查指标，在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、子宫内膜癌等的筛查具有尤其重要的意义。随着对CA125研究的深入以及得益于分子生物学技术的进步，其在心肺疾病方面的意义以及重要性日趋明显，如冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等。在呼吸系统疾病尤其是肺结核中，相关的研究亦有着逐年增多的趋势，本文将围绕CA125对肺结核的诊断意义做一综述，为早期诊断、治疗以及预测肺结核预后提供帮助。
　　 【关键词】 CA125; 肺结核
　　 【Abstract】 CA125 is a commonly used tumor screening indicator in clinical practice，which is of particular significance in screening ovarian cancer，breast cancer，liver cancer，endometrial cancer，etc.With the in-depth research on CA125 and the progress in molecular biology technology，its significance and importance in cardiopulmonary diseases have become increasingly obvious，such as coronary heart disease，heart failure and chronic obstructive pulmonary disease.In respiratory diseases，especially tuberculosis，the related research also has the trend of increasing year by year，this article will focus on the significance of CA125 in the diagnosis of pulmonary tuberculosis and provide help for the early diagnosis and treatment as well as the prediction of pulmonary tuberculosis prognosis.
　　 【Key words】 CA125; Pulmonary tuberculosis
　　 First-author’s address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.044
　　 肺结核是呼吸系统的一种常见疾病，是指主要由结核分枝杆菌感染，以咳嗽、咳痰、咯血、发热等呼吸系统以及全身症状为主要表现的疾病[1-2]。虽然由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物构成的一线抗结核治疗方案逐渐得到普及，使其治愈率得到可观的提升，但由于其诊断滞后性等不足的存在，往往可在一定程度上延误了治疗，增加并发症的发生率，从而影响治疗效果。因此，肺结核尤其是非典型的肺结核的早期诊断，仍然是相当重要的。传统的肺结核诊断着眼于痰涂片、痰培养等方法以直接检验结核分枝杆菌，在时间以及诊断效果上存在着一定的不足。近年来，随着分子生物学、免疫学等发展，一系列的分子如CA125等被发现在肺结核的早期诊断中存在着一定的作用，临床上有望可以透过这些指标更早、更有效地诊断肺结核，为制定规范的抗结核治疗方案打下基础。本文将围绕CA125在肺结核诊断中的研究进展做一综述。
　　1 CA125的生物学特性
　　 CA125来源于浆液性卵巢细胞癌的OVCA 433细胞系，其本质是一种抗原，能够被由卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠与骨髓瘤细胞的杂交中所产生的OC125这种单克隆抗体所识别。主要由半乳糖、N-2-乙酰氨基葡萄糖和N-2-乙酰氨基半乳糖链所构成，是一种包含5 797个碱基对的跨膜糖蛋白，属于IgG1[3]。其相对分子质量为（20～100）万，为高分子糖蛋白，外形呈环行结构，含24%的糖类，是一种类似黏蛋白的糖蛋白复合物[4]。
　　2 CA125水平在肺結核患者动态变化可能基于的机制
　　 CA125是一种高分子糖蛋白复合物，主要在上皮细胞合成并储存在细胞内，常见于间皮细胞、苗勒管上皮细胞以及支气管黏膜上皮细胞（包括气道的杯状上皮细胞和黏膜下黏液细胞，并构成黏膜屏障的主要组成部分）[5-6]。由于细胞之间的连接和基膜的阻挡作用，其不能进入血液循环，因而在健康人和大多数良性疾病中表达甚微。慢性阻塞性疾病、肺炎、肺结核、肺部肿瘤等在疾患进展的过程中均不同程度地对肺部细胞及其外环境进行破坏，其释放的炎症介质如（IL-6等）能直接或间接地破坏细胞间的连接，同时破坏细胞间的基膜，最终使其大量涌入到血清中[7]。在肺结核疾病进展过程中，结核杆菌被巨噬细胞吞噬并在其内指数增长，被Th1淋巴细胞介导的迟发型过敏免疫反应产物所识别并破坏，在过程中出现的水解酶、损伤结核杆菌释放的索状因子等物质将触发组织损伤，使其细胞结构完整性破坏，为CA125提供了渗透的通路[8]。
　　3 CA125在痰菌阴性肺结核中的诊断意义
　　 肺结核中诊断的难点在于痰菌阴性肺结核的诊断。传统的痰菌阴性肺结核指痰涂片和培养检查分枝杆菌均为阴性的肺结核患者。目前痰菌阴性肺结核的主要诊断标准为：（1）典型肺结核临床症状和胸部X线片表现。（2）抗结核治疗有效。（3）临床可排除其他非结核性肺部疾患。（4）支气管肺泡灌洗液（BALF）检出抗酸杆菌。（5）支气管或肺部组织病理证实结核病变。（6）结核菌纯蛋白衍生物皮试（PPD）（5TU）强阳性，血清结核抗体阳性。（7）痰结核菌聚合酶链式反应（PCR）和探针检测呈阳性。（8）肺外组织病理证实结核病变。存在肺部病变，诊断菌阴肺结核以1～5项为主要指标，6～8项为参考指标[9]。 　　 在临床工作中，依从上述痰菌阴性肺结核诊断标准进行肺结核的诊断往往仍存在一定的难度。对于处于不同结核患病期的患者，其临床症状以及胸部X线片表现未必相当典型。当疾病进展到中后期或加重时，影像学表现才较为典型，具有一定的滞后性。抗结核药物，如异烟肼等对肝脏存在一定的损害[10]。对于合并肝炎或者肝功能不全的患者，行诊断性抗结核治疗存在着一定的风险以及局限性。而支气管肺泡灌洗以及病理组织活检在操作的过程中都不可避免地造成机体损伤，患者的依从性难免降低。而PCR技术在检测结核杆菌时虽然能具有较高敏感性以及较快诊断速度的优点，但在检测结果上仍难免存在不稳定因素，例如其受制于放大序列的选择等因素[11]。新晋检测技术T-SPOT在一项关于痰菌阴性肺结核检测研究中凸显出了相对于LAM-IgG及ESR具有更高敏感性以及特异性的优势[12]，但由于T-SPOT检测方法尚不普及，在操作实施上亦稍逊色。面对痰菌阴性肺结核的诊断的种种局限性，CA125提供了新的方向。首先，体现在CA125的检测上：CA125属于肿瘤标志物的一员，其检测可以透过血液、组织液、分泌液等进行，在样本的选择上可以拥有更充分的空间[13]，另外其检测方法亦比较多样，目前主要放射免疫法、化学发光法和酶联免疫法，其中前两者的敏感性较高[14-16]。同时，随着BA-ELISA等前沿检测方法的进展，CA125的检测将具备更低成本、更佳检测效果以及需时更短的优点[17]。在痰菌阴性肺结核的治疗方案的制定上，有望可以通过更早期诊断来缩短疾病治疗疗程。另一方面，体现在痰菌阴性肺结核的诊断效果上，李欣等[18]在一项包含54例菌阴肺结核患者抗结核治疗前后及48例健康体检者的血清CA125水平的研究中，利用化学发光法定量检测，发现菌阴肺结核组患者经抗结核治疗1个月后血清CA125显著低于治疗前，提示CA125在痰菌阴性肺结核的诊断中具有一定的指导意义。左杨松[19]在另外一项包含痰菌阴性肺结核以及其他肺部感染组患者的对比研究中，同时还指出菌阴肺结核患者血清CA125的定性和定量表达均明显高于其他肺部感染组，意味着在同等CA125水平上升的情况下，痰菌阴性肺结核的患者的CA125上升幅度更大，这就更有利于痰菌阴性肺结核与其他肺部感染的鉴别。因此，对于痰菌阴性肺结核的诊断，CA125有着重要的作用。
　　 CA125是目前被认为与卵巢癌关系最密切的肿瘤标志物，透过其不同维度地运用（如单次偶测值法、贝叶斯统计原理追踪法、速率变化法和联合法等），将能提高卵巢癌诊治方面的价值[20]。而对于痰菌阴性肺结核，CA125的检测往往是单维度，针对痰菌阴性肺结核CA125水平回顾总结的研究甚少。另一方面，针对单一指标而言，CA125诊断痰菌阴性肺结核的作用亦有限。在一项探讨T-SPOT.TB、CA125、TB-Ab三者在痰菌阴性肺结核诊断中价值的研究中，CA125的灵敏度、特异度、约登指数均不及T-SPOT.TB（前者的灵敏度为80.0%，特异度为72.2%，约登指数为0.522，后者为灵敏度为87.3%，特异度为83.3%，约登指数为0.706），而在联合诊断意义的比较上，CA125亦稍逊色于TB-Ab，在联合检测的范畴上，T-SPOT.TB与TB-Ab具有更大的检测效能[21]。
　　4 CA125在肺结核与其他常见肺部非结核病的鉴别诊断意义
　　4.1 非结核分枝杆菌肺病 非结核分枝杆菌肺病是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌感染肺脏引起肺部病变的一种疾病[22]。近年来，随着经济社会的发展，其在全球范围的发生率具有逐年增高的趋势[23]。而对于非结核分枝杆菌肺病，其本身与结核分枝杆菌引起的肺结核的鉴别诊断就存在着一定的难度，主要基于两者的临床表现接近以及两者的主要区分手段-痰培养比较费时[24]。Sun等[25]在一项对比肺结核以及非结核分枝杆菌肺病的研究中以CA125为观察指标对研究对象进行回顾性分析后发现，两种疾病患者中CA125升高的比例接近，而对于合并空洞病变的非结核分枝杆菌肺病患者，其CA125水平升高较明显，提示在进行肺结核以及非结核分枝杆菌肺病的鉴别诊断过程中，以CA125水平作为区分度的准确性以及特异性受制于后者的具体病理分型。即CA125在空洞型（或合并空洞病变）非结核分枝杆菌肺病与肺结核的鉴别诊断效能更高。
　　4.2 肺癌 CA125属于肿瘤标志物的范畴，在呼吸系统常见肿瘤肺癌中，其亦有着重要的意义。在一项涉及肺癌血清肿瘤标志物的Meta分析中指出CA125在肺癌的诊断上仍具有重要的指导意义[26]，对于肺非小细胞癌中的腺癌，其意义更大（敏感度50.11%、特异度80.19%），仅次于CEA（敏感度47.50%、特异度92.34%）。同时，不少文献亦有报道CA125在肺结核患者中浓度会升高，且活动性肺结核患者水平升高更明显，一般以35 U/mL作为两者的鉴别临界点将更有意义[27]。在肺结核伴发的不同临床表现里面，CA125水平升高幅度亦各有不同，有文献指出存在着CA125升高水平差异排序：肺实质浸润伴胸腔积液组>仅有胸腔积液组>肺实质浸润不伴胸腔积液组>结核球组[28]。面对CA125同样升高，肺结核以及肺癌的鉴别诊断显得尤为重要，两者的诊断准确性与后续治疗关系密切。张洁等[29]在一项研究中透过对肺结核以及肺癌的CA125水平对比，发现肺癌的CA125水平明显高于肺结核组（P<0.05），即在两者的CA125水平升高的前提下，前者升高的幅度更大。但具体升高的集中幅度，涉及的因素等衡量升高特质的量标，相关的报道仍然很缺乏，有望透过对上述因素的深究可以进一步深化CA125对两者鉴别诊断的效能。亦有文献指出，联合CA125与其他指标（如血脂，CEA）等能在一定程度上对两者进行更好的鉴别[30]。对于肺癌以及肺結核患者，其早期症状可以很类似，如咳嗽、咯血、发热等，单纯依靠临床表现对两者进行鉴别的意义很有限。但在临床上面对类似症状出现却又诊断不明确的时候，必要的支持治疗亦需要进行。在治疗前后，可以通过动态观察CA125以及相关指标的变化对两者进行甄别。若预先行抗结核治疗，一定时间窗后复查CA125提示水平下降，肺结核的指向性较大。反之，肺癌的指向性更大。因此CA125用于肺结核与肺癌的鉴别诊断过程中，既可以通过定量进行区别，亦可以通过治疗后效果的观察进行定性的区别，前者的区别手段更具有时效性但具有一定误诊的可能，而后者时效性较低，但误诊率相对亦比较低。在临床工作上，面对两者诊断困难的情况，更应视乎患者病情进展以及自身耐受情况选择合适的鉴别方案，而不是单纯针对两者的检验效能做出选择。 　　4.3 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病是目前世界上死亡率居高的其中一种呼吸系统疾病[31-32]，其主要以慢性进行性气流受限为主要特征[33]，在临床表现上与肺结核具有很多相同之处，因此具有较大的鉴别意义。对于COPD的诊断，临床上主要根据肺功能以及临床表现进行诊断。肺功能检查主要通过动态实时分析患者的呼吸情况，在进行的过程中其精准度往往受制于患者的配合度，相对于CA125的检测方法，其稳定性略有失色。但在鉴别两者的诊断效能上，CA125发挥的作用相当局限。文献[34-36]在探讨CA125与肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病等心肺疾病关系的研究，发现慢性阻塞性肺疾病患者的CA125水平高于正常对照组，在急性加重期以及合并肺动脉高压时，这种差别更明显。因此对于慢性阻塞性肺疾病以及肺结核患者，其CA125水平均可升高，单一根据该指标变化趋势区分两种疾病存在一定的难度，在进行两者鉴别时候更推荐使用联合检测的方法。
　　4.4 肺炎 肺炎属于肺部非结核常见病的一员，早期的肺结核容易与肺炎相混淆。文献[37-39]在比较CA125在肺结核、肺癌以及肺炎患者含量的对比研究中均发现肺炎患者的CA125水平升高，但在同等条件下幅度均低于肺结核以及肺癌患者，说明肺炎患者的CA125水平改变不及其他两者明显。鉴于其升高幅度范围难以定量把握，在鉴别肺炎以及肺结核的过程中单独应用CA125这一指标具有一定的盲目性。在两者的鉴别诊断上，更应提倡其他方法联合CA125共同检测。
　　 综上所述，CA125在肺结核的诊断中具有重要的作用，对于痰菌阴性肺结核、肺部其他非结核病变等具有一定的鉴别诊断意义，在联合其他方法以及监测指标（如血脂、CEA）等能在一定程度上提高其在肺结核的诊断效能，从而能更准确地实现早期肺结核的诊断，为疗程制定打下基础。
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　　（收稿日期：2018-8-31） （本文编辑：张爽）
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