微血管内皮功能障碍发病机制研究进展
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【摘要】血管内皮功能障碍是多种心血管疾病共同的病理基础。近年来，心血管疾病的发病率急剧增加，为人类健康和未来社会的发展造成了极大的危害和损失。该文从炎症、氧化应激、内皮生长因子、自噬等几个方面对微血管内皮功能障碍发生的原因和机制进行探讨，为今后心血管的治疗及改善微血管内皮功能提供了新的思路，并简要概括了针对内皮功能障碍具有保护作用的天然植物提取物的进展。
【关键词】内皮功能障碍;心血管;天然植物;微血管
心脑血管疾病（CVD）是一种严重威胁人类健康，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。而在心血管疾病的发生过程中，内皮功能障碍起着关键作用。内皮细胞是心血管系统重要的组成部分，附着于机体血管内壁上的一层机体内血管官腔表面的扁平鳞状细胞。内皮细胞的损伤及功能的紊乱与高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾功能衰竭等多种疾病密切相关，内皮功能障碍引起心血管疾病的第一步。因此，找到有效的方法治疗心血管疾病并及时预防心血管疾病引起的损伤机体内靶器官等多种并发症的治疗，研究内皮功能障碍这一病理生理机制具有重要研究意义和发展前景。
1内皮功能障碍
微血管内皮细胞形成血管的内壁，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老组织的作用，血管内皮功能和形态的完整性在维持血管稳定具有重要作用。内皮细胞被称为血管的看护者，它可以产生多种血管活性物质。内皮源性收缩因子（EDCFs）和内皮源性舒张因子（EDRFS），共同维持血管的舒缩平衡。微血管内皮功能障碍是心血管疾病的开始过程和病理基础。血管内皮功能障碍是以血管松弛度减少为特征，该过程发生在血管结构改变之前，是心血管疾病的一种预测指标。内皮功能障碍可由多种有害因素引起，如肾素-血管紧张素系统活性增强、缺血再灌注或缺氧/复氧损伤、胰岛素抵抗、循环脂肪酸水平升高、炎症/免疫反应、氧化应激、内质网应激等，这些因素最终都可导致血管内皮功能障碍，进一步引起心血管疾病的发生。
2微血管内皮功能障碍的发病机制
2.1炎症、氧化应激作用
活性氧（ROS）是有氧呼吸和细胞中多种代谢过程的副产物。ROS的大量产生以及促纤维化因子，细胞因子受体和细胞外基质达大量表达均可诱导炎症的产生，导致NO损失，引起血管收缩和内皮功能障碍。炎症细胞通过产生促炎细胞因子，如IL-1，IL-6，TNF-α等，在促炎介质的参与下，细胞内多种喜好通路被激活，诱导细胞通透性增强，可引起内皮细胞大量产生表面粘附因子，同时导致内皮通透性增高，从而对内皮细胞功能造成严重损伤并导致细胞凋亡，同时影响了血液内物质通过内皮细胞与外界的传导与交换。研究表明，NO作为重要的抗炎因子，可通过抑制NF-kB活性起到抑制细胞黏附分子和巨噬细胞集落刺激因子表达的作用，因此，氧化应激的主要靶点是转录因子NF-κB，并通过NF-κB调控炎症、细胞增殖等过程相关的多种基因的表达，NF-κB与微血管内皮损伤的发生、发展密切相关，是多种信号转导通路的汇合点。生理状态下，血管内NO不仅会引起血管舒张，还可以保护血管壁对抗心血管疾病的发生。ROS的产生和细胞内抗氧化作用的失衡可以导致ROS的积累进而引起氧化应激。02-是在生物体内广泛存在的一类自由基，可以引起脂质的过氧化，从而导致细胞膜结构的改变，严重损害细胞功能。NO活性和氧化应激是检测内皮功能的重要指标，可以分别通过选择性NOS抑制剂L-NAME和ROS清除剂抗坏血酸来检测。
2.2血管内皮生长因子（VEGF）的作用
VEGF是一种特异性很高的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性，细胞外基质变性，血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成的作用，是一种血管疾病发展过程的标志物。它在微血管中与内皮细胞关系密切，是生理病理学中重要的调节者，可引起血管通透性增强。研究表明，肾小球毛细血管和管周毛细血管减轻VEGF的表达，减少内皮细胞的存活和修复，进一步说明内皮细胞的损伤部分由于VEGF的减少。研究发现，NO的缺少可能加速微血管内皮的损伤通过阻断VEGF，因此NO是VEGF依赖性内皮细胞增殖所必需物质。VEGF在体内刺激内皮细胞增殖和迁移，通过多种通路发挥抗凋亡作用。
2.3自噬作用
过度自噬会消除必要的细胞成分，进而可能导致高血压等相关的心血管疾病。过度自噬是高血压性SHR的微血管内皮功能障碍的机制之一，可能通过Akt/MTOR信号通路介导。自噬对多种细胞功能产生影响，P13K/Akt/MTOR信号通路与自噬作用紧密相关。高血压前期引起氧化应激过程中，外周血管内皮会过度自噬，进而引起微血管内皮功能障碍。因此，自噬仅发生在肠系膜微血管中，而不在胸主动脉中发挥作用。研究发现，四羟基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）治疗可显著改善微血管内皮功能障碍，部分是通过激活Akt/MTOR信号通路。
3天然植物提取物与内皮功能障碍
目前，改善内皮功能障碍的研究主要集中在心血管的治疗和预防方面。改善内皮功能障碍的国内研究仍较多围绕传统中药，天然产物融合了中国文化的点滴，具有丰富的用药经验，并且传统中药具有来源广泛、副作用低等优势，因此，选择天然产物来源的天然药物治疗和預防由内皮功能障碍引起的心血管疾病具有更大优势和发展空间。目前，对于天然产物的提取物或复方制剂对于改善内皮功能障碍具有重要意义。例如中药提取物：淫羊藿苷、厚朴酚、红景天根提物、人参皂苷等。
4结语
在微血管内皮功能障碍发生的过程中，以上多种调节机制相辅相成，共同发挥作用，从而引起血管及微血管内皮功能障碍的程度加深。深度了解这些引起血管和微血管内皮功能障碍发生的相关机制，可以使我们更好的从根源上控制血管内皮功能障碍的发生，从而可以更好的筛选出有效的药物对内皮功能障碍进行治疗。
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