鼻咽癌放疗后放射性脑病诊断技术与治疗研究进展

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　　【摘要】 鼻咽癌放疗后的严重并发症之一是放射性脑病，随着放疗技术的提升，鼻咽癌的生存期也不断延长，鼻咽癌放疗后的并发症越来越受到关注，尤其是放射性脑病。放射性脑病是患者放疗一段时间后，出现与照射相关的神经系统损害性疾病，往往是不可逆性的，预后较差。放射性脑病病程为进展性，严重影响患者的生存质量。加强对鼻咽癌放疗后放射性脑病的诊断技术研究，及早诊断，及时采取相应的方法进行治疗对患者的预后有重要的意义。本文对鼻咽癌放疗后放射性腦病的诊断技术和治疗进行如下综述。
　　【关键词】 鼻咽癌; 放疗; 放射性脑病; 诊断技术; 治疗
　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.080 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）20-0-03
　　Advances in Diagnostic Techniques and Treatment of Radiation Encephalopathy after Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma/ZHOU Jiabin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（20）：-181
　　【Abstract】 One of the serious complications of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma is radiation encephalopathy.With the improvement of radiotherapy technology，the survival of nasopharyngeal carcinoma is also prolonged.The complications after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma are getting more and more attention，especially the radiation encephalopathy.Radiation encephalopathy is a neurological damaging disease associated with radiation after a period of radiotherapy in patients.It is often irreversible and has a poor prognosis.The course of radiation encephalopathy is progressive，which seriously affects the quality of life of patients.Strengthening the diagnostic techniques for radiation encephalopathy after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma，early diagnosis，and timely adoption of corresponding methods for treatment have important implications for the prognosis of patients.This article reviews the diagnostic techniques and treatment of radiation encephalopathy after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.
　　【Key words】 Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Radiation encephalopathy; Diagnostic technique; Treatment
　　First-author’s address：Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China
　　鼻咽癌是一种恶性肿瘤，发病率较高，居于耳鼻咽喉恶性肿瘤的首位。鼻咽癌发病有明显的地区聚集性，我国西江流域是高发地区，尤其是广西梧州地区，并且男性多于女性，主要临床症状有耳闷堵感、涕中带血、头痛、听力下降等。由于鼻咽癌的病理特性，鼻咽癌大多数对放射治疗有中度敏感性，放射治疗已经成为鼻咽癌治疗的首选。但进行放射性治疗，也存在不同程度的损害。放疗不可避免地会对照射区域和邻近的器官，以及肿瘤周围的正常组织产生损伤。部分鼻咽癌患者放射性治疗后，会出现放射性脑病。放射性脑病是放疗后并发症导致死亡的重要原因。鼻咽癌预后较好，五年生存率可以达到80%，但放射性脑病严重患者的生活质量和生存时间，受到临床医师的广泛重视。
　　1 鼻咽癌放疗后放射性脑病的发病机制
　　目前尚不完全明确鼻咽癌放疗后放射性脑病的发病机制，通常认为与以下因素有关。
　　第一，由于主要在放射野内出现脑组织损伤，并且最严重的是放射野的高剂量区域，因此认为放射线直接损伤脑组织。放射线导致白质软化、萎缩，以及白质脱髓鞘，直接损伤脑组织。
　　第二，放射性脑病与自身免疫反应有关，由于放射线的照射，导致急性或者慢性免疫性炎症反应，其中有胶质细胞参与。机体一些炎症因子表达增加，比如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[1-2]。白质坏死、继血脑屏障通透性改变等，都与这些反应有关。由于放射治疗，一些神经胶质细胞受损，释放出抗原物质，对血管造成损伤。
　　第三，血管损伤也是放射性脑病的重要因素，主要是中小动脉损伤、微血管损伤。早期由于损伤脑组织的中小血管内皮细胞，使血管的通透性增强[3-5]。晚期血管壁的厚度增加，管腔狭窄，导致血栓形成。 　　第四，放射性脑病与自由基损伤有关。由于中枢神经系统有较多的氧自由基产生，氧耗量大，并且抗氧化能力相对较低，对氧化损伤有较高的敏感性[6-7]。经过放射线的照射，生物大分子中沉积有电离辐射的能量，导致激发和电离，形成大量活性氧或者氧自由基。由于氧自由基攻击生物膜的多不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化物，在其介导下，损伤组织细胞[8-9]。
　　虽然鼻咽癌放疗后发生放射性脑病，与以上因素有关，但任何单一因素都不能对放射性脑病进行全面解释。因此，多认为是由于多种因素的综合作用导致放射性脑病。
　　2 鼻咽癌放疗后放射性脑病的诊断
　　2.1 认知功能评估
　　放射性脑病的诊断通常根据临床表现的认知功能评估情况、鼻咽癌放疗史、影像学检查等。病理检查对确诊放射性脑病有重要的价值，但脑组织活检取材很难，风险高，因此大多数认为病理诊断不必要。诊断放射性脑病的主要方式是影像学检查。认知功能评估作为辅助检查，方便及早发现患者认知功能的变化[10-11]。鼻咽癌患者进行放疗后，由于颞叶损伤，会明显损害患者的认知功能。对于影像学检查中无病灶的患者，也可能发生认知功能障碍。因此需要早期对鼻咽癌放疗患者进行全面的认知功能评估。如果患者有认知功能进行性下降，提示可能有潜在的颞叶损伤的问题，即使影像学检查颅内没有明显的病灶，也显示了损伤的可能，患者需要定期进行影像学检查，及早诊断。评估患者的认知功能，常用的量表有蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病评估量表的认知部分（ADAS-cog）等。同时要进一步评估精神行为症状、语言功能、执行功能等。
　　2.2 CT检查
　　采用CT检查的方式，早期可能没有阳性改变，影像学的典型表现为出现颞叶指状低密度水肿灶，病灶大者可发生占位效应[12-13]。晚期放射性脑病可见有囊性病变，脑室呈现扩大，伴有中心液化坏死[14-15]。通过CT增强扫描，有轻微的周边不规则强化，或者没有强化。
　　2.3 MRI技术
　　鼻咽癌患者放疗后发生放射性脑病，其MRI的影像学表现呈现一定的规律性。开始双侧颞叶有白质水肿，随后出现结节状或者点状的强化灶[16]。实性的增强结节呈现环形增强、中心坏死液化，有明显的占位效应。此外，可能出现一定程度的影像表现与临床症状不相符的问题，临床症状良好，但影像学的表现比较严重。放疗中心区周围白质出现明显脑水肿，可能持续数月或者数年，有轻度的占位效应，或者没有占位效应，在T2WI中呈现高信号的表现，在T1WI中呈现低信号的表现。在晚期阶段形成液化坏死时，T2WI高信号和T1WI低信号更加清晰。进行增强扫描时，可见点状强化或者不规则环状强化[17]。
　　在应用传统MRI技术时，放射性脑病、感染性病变、肿瘤复发等往往鉴别比较困难，随着医学技术的发展，采用MRI新技术，能够促进放射性脑病的早期检出，以及与其他疾病的鉴别诊断。比如采用弥散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）、灌注加权成像（PWI）、磁共振波谱（MRS）。
　　弥散加权成像（DWI）是目前唯一一种检测活体组织内水分子扩散运动的无创方法。鼻咽癌放疗后发生放射性脑病，早期是细胞毒性水肿，随着病情进展出现血管源性水肿。采用DWI能够微观预判早期的损伤，以及潜伏期，帮助及早进行干预治疗。
　　扩散张量成像（DTI）是研究组织水分子随机运动的一种无创性功能性成像技术。相比常规MRI及DWI，DTI能够更早发现脑组织中水分子出现的异常微观运动，从而及早发现放射性脑病，而且根据ADCiso的值，可以评估病变的发展阶段。
　　灌注加权成像（PWI）相比常规MRI，能够更早发现信号异常，放射性损伤后，早期出现微循环血压灌注量下降，可以通过PWI显示。
　　磁共振波谱（MRS）能够从微观上检测脑组织内的代谢物，包括肌酸、乙酰天门冬氨酸、胆碱等，从而方便鉴别放射性脑病和肿瘤复发转移。
　　2.4 正电子发射体层显像术
　　正电子发射体层显像术（PET-CT）有利于放射性脑病进行早期诊断，在分子水平上反映损伤组织的代谢状态、生化变化等，并且可以鉴别放射性脑病和肿瘤复发转移[18]。
　　3 鼻咽癌放疗后放射性脑病的治疗
　　3.1 藥物治疗
　　一旦确诊放射性脑病，要尽早使用糖皮质激素治疗，比如强的松、氟美松等，同时配合脱水降颅压、脑细胞激活剂、抗凝治疗等，控制和缓解病情[19-20]。甲基强的松龙冲击治疗，使血药浓度上升，发生非特异性免疫抑制作用，减轻水肿和炎性反应，并且能够改善脱髓鞘区传导功能，改善微循环灌注，稳定血脑脊液屏障，保护神经元，防止有害因子侵袭中枢神经。丁苯酞能够增加缺血区灌注，保护线粒体，改善微循环，减少神经细胞死亡。抗血小板治疗在防治放射性脑损伤中有重要的作用，常用药物有血小板ADP受体拮抗剂、环氧化酶抑制剂等。
　　3.2 高压氧治疗
　　高压氧能够刺激内皮生长因子生成，促进树突和轴突再生，提高组织氧分压，改善脑代谢，激发细胞和血管修复机制，促进神经功能恢复[21-22]。高压氧通过增加组织氧分压，能够提高血管成纤维细胞活力，加速胶原纤维的形成，促进侧支循环的建立[23]。同时，高压氧条件下，能够增强吞噬细胞的活力和吞噬功能，促进坏死组织的清除，以及炎症的吸收，对机体的变态反应有抑制作用。高压氧联合药物治疗，能够提高治疗效果，有效减少病灶体积，比如联合甲强龙、强的松等，有利于患者的治疗[24]。
　　3.3 手术治疗
　　如果患者长期依赖激素治疗，颅内压升高、出现进行性神经功能障碍，影像学诊断有占位效应，广泛脑水肿，可以采用手术的方式，将坏死组织切除[25]。如果患者类固醇治疗后仍出现进展性占位效应，需要考虑手术切除治疗。如果很难鉴别放射性坏死和肿瘤复发，并且有明显的占位效应，也需要手术治疗，同时进行活检明确诊断。 　　总之，放射性脑病的发生机制尚不完全明确，目前缺乏特异性治疗方法，一旦发生便不可逆转，早期诊断仍有一定困难。为降低放射性脑病的发生率，提高放疗技术是临床关注的重点，需要积极寻求有效的药物，及早干预治疗放射性脑病，改善患者的预后，提高患者的生活质量。
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