放射性脑损伤治疗方法的研究进展

来源:用户上传      作者:黄东恒　马彦凝　于新发

　　 【摘要】 放射性脑损伤是头颈部恶性肿瘤放射治疗后的并发症之一，严重影响了患者的生活质量。目前对放射性脑损伤的发病机制尚未完全清晰，临床上对放射性脑损伤的患者采取的各种治疗方法虽然能缓解部分临床症状，但无法有效逆转脑损伤过程。近年来，随着对放射性脑损伤进一步地探索及临床经验的积累，越来越多新的治疗方法在临床上及实验室中得到肯定的效果。本文就对改善放射性脑损伤的方法做一综述。
　　 【关键词】 放射性脑损伤; 放射治疗; 治疗方法
　　 Advances in the Treatment of Radiation-induced Brain Injury/HUANG Dongheng，MA Yanning，YU Xinfa.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：-169
　　 【Abstract】 Radiation brain injury is one of the complications after radiotherapy for head and neck malignant tumor，which seriously affects the quality of life of the patients.At present，the pathogenesis of radiation brain injury is not completely clear，all kinds of treatment methods can relieve some clinical symptoms，but can not effectively reverse the process of brain injury.In recent years，with the further exploration of radiation brain injury and the accumulation of clinical experience，more and more new therapeutic methods have gained positive results in clinical and laboratory.This article reviews the methods of improving radiation brain injury.
　　 【Key words】 Radiation brain injury; Radiotherapy; Treatment method
　　 First-author’s address：Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524002，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.042
　　 放射治疗是头颈部肿瘤的重要治疗方法，在放射治疗过程中，周围部分正常组织亦受到长时间的放射性照射，造成放射性脑损伤（radiation brain injury，RBI）。RBI是放射治疗后最为严重的并发症之一，这种损伤常常是不可逆的，很大程度上影响了患者的生存期和生存质量。放射性脑损伤的发病机制尚未完全明确，目前认为RBI的发病机制包括血管损伤、免疫炎性反应、胶质细胞损伤等[1]。RBI的发生及程度与放疗的剂量、照射体积范围、年龄、时间、身体状况等有关。放射性脑损伤未出现症状时可随诊观察，出现症状时对生活影响较大，目前临床上多数采用高压氧、糖皮質激素、神经生长因子、贝伐单抗、手术等治疗手段。近年来，越来越多可改善RBI的新方法已在各项研究中得到肯定，为寻找放射性脑损伤新的治疗方法提供了理论支持及实验基础。本文就对已在临床上应用及在实验中被证实可改善放射性脑损伤的治疗方法做一综述。
　　1 临床上常用于治疗RBI的方法
　　1.1 常规药物 对放射性脑损伤的患者可使用糖皮质激素控制炎症以快速缓解症状，联合高压氧治疗效果比单用糖皮质激素更佳[2]，同时还常常联合甘露醇、浓钠脱水治疗。研究已阐明贝伐单抗可与放化疗协同工作，也能防止辐射坏死，甚至可能在恢复血脑屏障中发挥作用[3]。依达拉奉治疗RBI的效果显著，能改善患者的症状体征及降低病灶体积[4]。神经生长因子、神经节苷脂等营养神经的药物同样可有效缓解RBI的症状，已成为临床上治疗RBI的常用方法。COX-2抑制剂在临床上应用广泛，近年来研究发现其有放疗增敏作用并可减轻放射性损伤的程度[5-6]。尼麦角林等可降低脑血管阻力，改善脑细胞循环的药物亦可以改善RBI，值得临床应用推广[7]。
　　 除了上述常用药物治疗RBI外，国内一项研究发现抗分枝杆菌（AMT）可有效改善RBI预后。从AMT治疗取得的疗效推测，慢性分枝杆菌感染很可能在迟发性放射性损伤的发生和发展过程中起了重要作用[8]，可进一步扩大样本研究及探索其作用机制。还有中医药及针灸对放射性脑损伤也具有较好的疗效，可与其他药物联合提高RBI的治疗效果[9]。
　　1.2 高压氧治疗 高压氧治疗放射性脑损伤的效果肯定，Bennett等[10]对11篇文献行Meta分析显示，经高压氧治疗后的多数RBI患者预后良好，可明显降低治疗过程中发生神经元坏死的可能性。第十次欧洲专家协商会议形成专家共识建议将高压氧治疗放射性中枢神经系统损伤分为3型和C级证据，可以使用高压氧治疗放射性中枢神经系统损伤[11]。
　　1.3 手术治疗 开颅手术创伤大，风险高，一般不作为治疗首选。放射性脑损伤患者如果出现了颅内压进行性增高，需要长期依赖脱水剂和激素维持治疗，影像学提示广泛的脑水肿和占位效应，可考虑手术治疗。
　　2 如何提高RBI的治疗效果 　　2.1 孕酮（progesterone） 孕酮是在生殖系统疾病治疗中广泛使用的一类脂溶性甾体激素，在体内可通过内分泌腺体（性腺、肾上腺等）合成，起到调节经期、维持妊娠和发育性征等作用。近年来研究发现孕酮可促进Schwann细胞形成的作用[12]。还可能通过抑制炎症介质的释放，进而减轻脑水肿和减少细胞凋亡[13]。Yousuf等[14]研究发现甲羟孕酮可改善小鼠治疗性头颅照射后的神经认知结果。
　　2.2 镁离子（Mg2+） 镁离子广泛应用于哮喘、妊娠期高血压疾病、心绞痛的治疗。近年来有研究发现镁离子可通过降低钙超载、改善氧化还原、抑制细胞凋亡等作用对放射性脑损伤起到保护作用[15]，许超等[16]研究发现，RBI的Ca、Fe、Cu、Zn含量失衡，而补充MgSO4可以纠正Ca、Fe、Cu、Zn含量的失衡，并能减轻放射性脑损伤。
　　2.3 干细胞移植 干细胞是一类多潜能细胞，在一定的条件下可分化成多种不同功能、不同结构的细胞。Acharya等[17]向照射后的大鼠脑内移植人神经干细胞，结果发现移植后改善了大鼠的认知功能障碍，并促进宿主海马神经元的长期恢复。Baulch等[18]研究发现，干细胞源性微泡的颅移植可改善认知并减轻神经炎症，并保留大脑不同区域的宿主神经元形态。但开展临床试验须克服医学操作安全性以及临床价值评价等一系列的难题。
　　2.4 丙戊酸钠（VPA） 丙戊酸钠对大多数的癫痫具有较好的疗效。近年来有研究发现VPA具有改善RBI的作用，Liao等[19]发现VPA通过激活Nrf2/HO-1通路，对脑及神经的放射損伤起到保护作用。Thotala等[20]研究发现，VPA能保护正常海马神经元免受射线损伤，但并不保护癌细胞，从而提高胶质瘤放疗的效果。
　　2.5 他莫昔芬（Tamoxifen） 他莫昔芬广泛应用于乳腺癌ER阳性的内分泌治疗，有研究发现他莫昔芬也是一种很强的神经保护剂[21]，在短暂性或永久性的脑缺血性卒中、脊髓损伤以及蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤过程中都起着重要的神经保护作用[22]，其作用机制涉及抑制兴奋性氨基酸的释放、清除活性氧簇、减少损伤后神经元性一氧化氮合成酶的形成等，还可作为放疗增敏剂应用于胶质瘤的联合治疗中[23]，还有Liu等[24]发现他莫昔芬可以显著降低放疗后星形胶质细胞的活化程度，减少神经元凋亡，有利于促进脑组织的结构重建和功能恢复。
　　2.6 姜黄素（Curcumin） 姜黄素具有抗炎、抗氧化、清除自由基等多种功能。有研究表明姜黄素具有放疗增敏作用及保护神经的作用[25]，胡乃霞等[26]发现诱导形成RBI的大鼠在应用姜黄素治疗后其学习记忆力有所改善。Xie等[27]研究发现姜黄素在体内对抗放射性脑损伤的拮抗作用，并认为Nrf2的有效激活能力可能对姜黄素的抗辐射保护作用有价值，这为人类提供了一种潜在的有用的辐射保护膳食成分。
　　2.7 海带多糖（LJP） 由具有生物学功能的褐藻酸、昆布多糖和褐藻硫酸多糖等多种成分组成，能有效参与抗氧化、清除自由基、抗炎、抗肿瘤等过程[28]。陈晨等[29]研究发现，经LJP防治的小鼠在经射线照射后与未防治组相比，小鼠的空间记忆能力较强，小胶质细胞突起逐渐变小，IL-1β、TNF-α含量减少，LJP起到了保护放射损伤后的海马记忆功能。符桢琳[30]在体外实验中证明海带多糖对放射诱导损伤神经元的保护作用。
　　2.8 一氧化碳释放分子-3（CORM-3） CORM-3是近年来新合成的一种水溶性CO复合物，经适当溶剂溶解在生理环境中可以持续释放低浓度CO，它在一定生理剂量时对机体重要脏器的炎性反应具有明显的抑制作用。Wang等[31]研究发现，CORM-3可通过抑制神经炎症和减轻血脑屏障破坏来预防缺血性卒中。卢奎等[32]发现CORM-3可减轻放射后所致神经元损伤，这为RBI的治疗提供了有潜在前景的新途径。
　　 放射治疗是头颈部肿瘤的重要治疗手段，得益于放疗技术的进步，放射性脑损伤的发生率在逐渐降低而其缓解率逐渐升高，但鉴于神经中枢系统的复杂性、神经元坏死的不可逆性等因素，至今对于RBI仍未找到足够有效的治疗方法。但是多种有效治疗RBI的新途径已经在各项动物实验中得到了证实。通过动物实验，可以充分地拓展研究方向，对神经元再生、炎症机制、胶质细胞功能等方面做更加深入的研究。这将更好地为放射性脑损伤发病机制的研究提供方向，同时也为从动物实验转化为临床实验及应用提供可靠的实验理论支持，通过基础实验结合实际临床，为治疗放射性脑损伤寻找新的靶点或途径。
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　　（收稿日期：2019-04-28） （本文编辑：张爽）
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