SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全性分析
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【摘要】 目的 分析鈉-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的安全性和有效性。方法 100例2型糖尿病患者， 随机分为对照组和观察组， 各50例。对照组患者采用二甲双胍联合阿卡波糖治疗， 观察组患者采用二甲双胍联合SGLT2抑制剂达格列净进行治疗。统计两组患者的最终纳入例数， 比较两组患者治疗前后糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、体重、新稳态模型β细胞功能指数（HOMA-2%β）、脂联素水平及各指标治疗前后差值， 不良反应发生情况。结果 治疗研究过程中， 观察组退出3例， 对照组退出5例， 最终纳入观察组47例、对照组45例。两组患者治疗前的HbA1c、FPG、HOMA-2%β、体重、脂联素水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 观察组患者HbA1c、FPG、体重水平均低于对照组， HOMA-2%β、脂联素水平均高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的HbA1c、FPG、体重下降值分别为（1.6±1.2）%、（1.8±0.8）mmol/L、（2.7±0.8）kg， 均高于对照组的（1.0±0.7）%、（1.4±0.6）mmol/L、（0.1±0.6）kg， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的HOMA-2%β、脂联素上升值分别为（4.1±1.5）%、（3.5±1.6）ng/ml， 均高于对照组的（1.6±1.0）%、（0.6±0.5）ng/ml， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病整体疗效更好。
【关键词】 2型糖尿病;二甲双胍;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;临床疗效;不良反应
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.060
2型糖尿病是一种常见的慢性病， 也是居民卫生负担的重要来源， 且并发症多、危害大， 已成为居民死亡、住院死亡常见病因之一[1]。我国2型糖尿病发生率呈快速上升趋势， 这可能与人口老龄化、生活方式以及生活环境的变化、肥胖症等相关疾病以及危险因素伴随人群的增多有关[2]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物， 性价比好， 社会大众认可程度高。近年来， 许多新型的糖尿病治疗药物开始涌现， SGLT2抑制剂便是其中的典型代表。本文采用对照研究方法， 选择2018年1～6月本院门诊收治的2型糖尿病患者100例入组， 评价SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的安全性和有效性。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选取2018年1～6月本院门诊收治的2型糖尿病患者100例作为研究对象。纳入标准：①参照世界卫生组织（WHO）指南推荐的标准明确诊断为2型糖尿病的患者;②采用二甲双胍规范用药， 血糖未能得到控制， HbA1c为7.0%～11.0%， <65岁且无糖尿病并发症及严重伴发疾病的患者;③体质量指数（BMI）<28 kg/m2， 无需手术减重治疗的患者;④年龄18～64岁;⑤患者知情同意， 研究经医学伦理协会批准。排除标准：①不符合纳入标准;②合并其他重大疾病， 如胰腺炎等;③近3个月严重的并发症， 如酮症酸中毒等;④大血管并发症， 如冠心病等;⑤药物禁忌证;⑥哺乳期、妊娠期女性， 或者计划妊娠的对象;⑦依从性差;⑧采用运动、饮食干预血糖得到控制， 无需用药治疗的对象。退出标准：①依从性差;②采用其他药物治疗， 如阿卡波糖等;
③误漏诊;④未能获得随访， 未能在规定时间内复查。将患者随机分为对照组和观察组， 各50例。对照组患者中男35例， 女15例;平均年龄（53.8±8.4）岁， 平均病程（4.4±2.5）年;BMI（25.4±2.5）kg/m2， HbA1c（8.5±1.2）%。观察组患者中男34例， 女16例;平均年龄（55.6±9.2）岁， 平均病程（4.3±2.8）年;BMI（25.0±2.1）kg/m2， HbA1c（8.8±1.3）%。两组患者的性别、年龄、病程、BMI、HbA1c等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 方法 对照组患者采用二甲双胍联合阿卡波糖治疗， 二甲双胍0.5 mg/次， 1次/d;阿卡波糖150 mg/d， 三餐前嚼服， 连续治疗3个月。观察组患者采用二甲双胍联合SGLT2抑制剂达格列净进行治疗， 二甲双胍用法用量同对照组， 口服达格列净， 1次/d， 起始剂量为 5 mg， 之后可根据患者血糖控制需求和是否耐受调整， 最大剂量≤10 mg， 晨起餐前或餐后均可服用。
1. 3 观察指标 统计两组患者的最终纳入例数， 比较两组患者治疗前后HbA1c、FPG、体重、HOMA-2%β、脂联素水平及各指标治疗前后差值。并比较两组患者不良反应发生情况， 包括低血糖、泌尿生殖系统感染。
1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 纳入结果 治疗研究过程中， 观察组退出3例， 对照组退出5例， 最终纳入观察组47例、对照组45例。
2. 2 两组患者治疗前后HbA1c、FPG、体重、HOMA-2%β、脂联素水平及各指标治疗前后差值比较 观察组患者治疗前的HbA1c、FPG、HOMA-2%β、体重、脂联素水平分别为（8.8±1.3）%、（10.2±2.9）mmol/L、（13.4±2.6）%、（76.7±10.4）kg、（24.5±2.7）ng/ml， 治疗后分别为（7.2±0.8）%、（8.4±0.3）mmol/L、（17.5±3.2）%、（74.0±3.6）kg、（28.0±3.2）ng/ml;对照组患者治疗前的HbA1c、FPG、HOMA-2%β、体重、脂联素水平分别为（8.5±1.2）%、（10.0±2.5）mmol/L、（14.0±3.3）%、（76.0±8.7）kg、（24.8±1.2）ng/ml， 治疗后分别为（7.5±0.6）%、（8.6±0.5）mmol/L、（15.6±4.0）%、（75.9±3.7）kg、（25.4±1.6）ng/ml; 两组患者治疗前的HbA1c、FPG、HOMA-2%β、体重、脂联素水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 观察组患者HbA1c、FPG、体重水平均低于对照组， HOMA-2%β、脂联素水平均高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的HbA1c、FPG、体重下降值分别为（1.6±1.2）%、（1.8±0.8）mmol/L、（2.7±0.8）kg， 均高于对照组的（1.0±0.7）%、（1.4±0.6）mmol/L、（0.1±0.6）kg， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的HOMA-2%β、脂联素上升值分别为（4.1±1.5）%、（3.5±1.6）ng/ml， 均高于对照组的（1.6±1.0）%、（0.6±0.5）ng/ml， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。
2. 3 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者发生低血糖3例、泌尿生殖系统感染2例， 不良反应发生率为10.6%（5/47）;对照组患者发生低血糖4例、泌尿生殖系统感染3例， 不良反应发生率为15.6%（7/45）;两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
研究显示， 单纯从疗效来看， SGLT2抑制剂优于阿卡波糖， 主要体现在以下几个方面。①SGLT2抑制剂降HbA1c效果更为显著， 联合用药3个月下降（1.6±1.2）%， 而对照组下降（1.0±0.7）%， 不同文献报道的结果不同， 有报道显示HbA1c水平3个月下降率可以达到2%～3%， 也有报道显示SGLT2抑制剂与阿卡波糖降血糖效果比较差异无统计学意义（P>0.05）[3]， 这可能与纳入标准不同有关。两种药物的降糖机制不同， 阿卡波糖主要通过调节胃肠道对糖的吸收起作用， 而SGLT2抑制劑主要通过减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收起作用， 后者不容易受到个体因素的干扰， 从糖代谢的途径来看， 更为靠后， 而阿卡波糖控制血糖更为靠前， 患者对葡萄糖的重吸收起作用较强， 仍然可能导致血糖偏高[4]。而阿卡波糖控制血糖作用容易受到饮食的影响， 对患者的饮食控制质量要求较高。同理患者的FPG控制效果更为理想。②SGLT2抑制剂降体重效果更为明显， 观察组3个月后体重下降了（2.7±0.8）kg， 而对照组则为（0.1±0.6）kg， 体重几乎无显著变化， 其他文献也得出类似的结论， 这可能与其可以减少体内葡萄糖的重吸收， 减少热量的摄入有关[5]。SGLT2可以通过肝-脑-脂肪神经电路介导从而减少脂肪含量， 从而更为有效的控制体重。③SGLT2抑制剂改善β细胞功能效果更为显著。本次研究显示， 观察组HOMA-2%β上升值为（4.1±1.5）%， 不同文献报道的阿卡波糖、SGLT2抑制剂对于β功能的改善效果存在一定的差异， 但绝大多数支持SGLT2抑制剂可能更有助于β细胞功能的恢复， HOMA-2%β水平可以上升1%～5%， HOMA-2%β指标的恢复与病程、体质量等因素有关。对于超重肥胖对象， SGLT2抑制剂优势更为明显， 这可能与此类对象葡萄糖的重吸收作用更为显著有关。
大量的研究显示， SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病还有肾保护、降血压等作用， 可以使心血管获益， 降低心血管事件发生风险， 特别是那些高危2型糖尿病对象， 对血糖的控制质量要求较高。使用SGLT2抑制剂可以减轻肾脏负担， 全面的改善肾脏代谢， 减轻肾小管损伤， 降低血压[9， 10]。
从不良反应发生来看， 较短时间内SGLT2抑制剂与阿卡波糖引起的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）， 但是从其他文献报道的结果来看， SGLT2抑制剂可能会增加生殖系统感染、骨折等不良反应发生风险， 甚至有报道认为SGLT2抑制剂可能存在致癌可能性， 并不适合长期应用。在临床治疗过程中， 需要加强药学监护， 以避免出现不可挽回的严重不良后果。
综上所述， SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病整体疗效更好。
参考文献
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[3] 王朝云， 孙静文， 李科标， 等. SGLT2抑制剂在2型糖尿病伴中度肾功能损害人群中应用的Meta分析. 中国新药杂志， 2018， 27（22）：2693-2699.
[4] 杨彬， 谢鸿蒙， 陈英杰. 抗糖尿病新靶点SGLT2抑制剂的研究进展. 中国老年学杂志， 2018， 38（17）：4335-4339.
[5] 李吉， 孙家忠， 李广森， 等. SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的安全性和有效性的Meta分析. 武汉大学学报（医学版）， 2014， 35（6）：969-975.
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