厚朴酚改善糖尿病心肌细胞损伤的信号通路研究进展

来源:用户上传      作者:李秀 刘德山

　　摘要：厚朴酚（magnolol，Mag）是从中药厚朴中提取的一种含有酚羟基的生物活性物质，是一种较强的自由基清除剂，可有效减轻炎症反应和降低脂质积累，并在改善糖尿病心肌细胞损伤的多个信号通路中发挥作用。研究发现，厚朴酚主要通过抑制MAPA及NF-KB信号通路缓解炎症损伤。厚朴酚可有效抑制 LPS介导的 ERK/MAPK通路的激活，同时，特定剂量范围内厚朴酚可以缓解 LPS刺激的细胞因子的释放，在炎症过程中可以通过抑制 ERK/MAPK活化来抑制炎症发生。
　　关键词：厚朴酚，糖尿病，信号通路
　　中图分类号：R285   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2019）08-0083-03
　　 糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病（Diabetes mellitus，DM）主要并发症之一。大量研究表明，高血糖引起的心血管并发症可涉及心肌细胞结构的改变、信号通路和炎症因子的改变，持续性高血糖会诱导心肌炎症因子及趋化黏附因子表达增高以及炎性细胞浸润和聚集，随后导致心肌发生一系列的损伤性病理改变[1]，因而抑制炎症因子是缓解糖尿病心肌细胞损伤的重要方式。在炎症发生发展过程中，干预炎症信号通路可有效抑制炎症因子的释放，从而改善糖尿病心肌细胞损伤。
　　厚朴，味苦、辛，性温，归脾、胃、肺、大肠经，具有燥湿消痰，下气除满的功效，临床可应用于湿滞伤中，脘痞吐泻，食积气滞，腹胀便秘，痰饮喘咳等疾病中[2]。《伤寒论》云：“发汗后，腹胀满者，厚朴生姜半夏甘草人参汤主之”，为治疗脾虚气滞腹胀之常用方剂[3]。栀子厚朴汤载于《伤寒论》，曰“伤寒下后，心烦腹满，卧起不安者，栀子厚朴汤主之”，认为其具有清热除烦、宽中消满之功，主治胸中热郁气滞证所见心烦、失眠等症[4]。现代研究表明，厚朴的主要活性成分是厚朴酚，是一种含有酚羟基的生物活性物质，可影响新内膜的形成和动脉粥样硬化相关的血管重构过程，并具有很多有益的生物学作用，如抗菌抗炎、抗自由基、神经保护功能、抗氧化、抗突变、肿瘤抑制等作用[5]。目前，通过实验室、临床发现的厚朴酚改善糖尿病心肌细胞损伤的信号通路有很多，厚朴酚在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、核转录因子-KB（NF-KB）信号通路、PPARs信号通路、JNK/p38信号通路等信号通路中的干预作用比较成熟，本文就近几年有关厚朴酚改善糖尿病心肌细胞损伤发病机制中研究较多的几条信号通路进行综述，总结各信号通路在糖尿病心肌病发生、发展过程中对心脏的保护作用研究概况，为进一步深入挖掘厚朴酚发挥抗炎的作用机制提供理论依据。
　　1 Mag在MAPK信号通路中的作用
　　MAPK是炎症信号通路的重要组成部分，在介导糖尿病心肌病等一系列慢性炎症方面发挥了关键作用，目前已知MAPK有4个主要亚族：ERK、ERK5、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和JNK[6]。可降低 TNF-α处理过的血管内皮细胞磷酸化 ERK、JNK和 p38的表达，可通过抑制 Ras依赖的促分裂 MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路，进一步延缓血管内皮细胞生长因子诱导的血管增生[7-8]。
　　信号通路在炎症中起着关键作用，MAPK作为炎症信号通路的重要组成部分，在介导DCM在内的慢性炎症方面发挥了主要作用。目前已知的 MAPK的4个主要亚族中，ERK、JNK和 p38 MAPK在 DCM的发生发展过程中扮演了重要角色，高血糖可有效激活心肌细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核转录因子-KB（NF-KB）炎症通路，加强炎症因子的表达，进而发生心肌细胞肥大凋亡、胶原沉积、心肌纤维化等病理改变[9]。同时，大量体内外研究发现，厚朴酚可以通过调控MAPK信号通路抑制炎症反应从而缓解组织损伤。
　　2 Mag在NF-KB信号通路中的作用
　　NF-KB信号通路是一种多组分的信号通路，被认为是调节促炎因子基因表达的关键通路，可有效促进糖尿病心肌病的发生和发展[10-12]。NF-KB通路在炎症信号转导过程中发挥十分重要的作用，它受IKK活化调节，IKK可促进胞质中的IKB磷酸化。在静息细胞中，IKBa结合在 P65上的 DNA结合位点上，使 NF-KB以二聚体的形式存在于细胞质中，当炎症发生时，IKK会使 IKB磷酸化，并从 P65的 DNA结合位点上游离下来，脱掉 IKBa的 NF-KB转移到细胞核中，从而调节转录过程[13]。因此，NF-KB信号通路在心肌肥厚的发展过程中起关键的作用。Lee等[14]研究证实高糖能显著激活NF-KB信号通路，进一步调节炎症因子表达。Lorenzo 等[15]发现由高糖导致的NF-KB激活能促进炎症因子表达，从而导致心肌组织病理损伤性改变。同时，生物合成途径被成功激活，诱发蛋白质O-糖基化，进而刺激心脏肌成纤维细胞，胶原合成随之增加。心肌细胞的众多信使系统发生协同或拮抗作用，导致一系列二聚体转录因子激活，这些转录因子统称为NF-KB转录因子，是胞内最重要的核转录因子[16]。当存在多重刺激因素时，NF-KB在机体介导的炎症反应中可起到核心转录调控作用。
　　大量研究结果表明，Mag对NF-KB活性的抑制作用表现在抑制IKBα及P65的磷酸化，而不影响其总蛋白的表达[17]。NF-KB的活化一般从IKB家族蛋白的磷酸化降解优先开始，IKB的磷酸化导致IKB和NF-KB分离，NF-KB入核，启动其转录活性。Mag通过抑制NF-KB信號通路的活性从而预防或延缓糖尿病心肌病的发生和发展。
　　3 Mag在PPARs信号通路中的作用
　　过氧化物酶体是一种由单层膜围绕而成的异质性细胞器，其功能主要是清除分子氧和过氧化物，与脂类、糖类、胆固醇的代谢密切相关。自然界中的众多脂肪酸类化合物可有效激活其受体进而刺激过氧化物酶体增殖，这些刺激物称为过氧化物酶体增殖物。其受体称为过氧化物酶体增殖物激活受体[18]。PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于核受体家族成员，其主要有3个亚型PPARа、PPARγ、PPARб，它们的功能和分布各异。其中，核受体的过氧化物酶体受体γ（PPARγ）是一个主要集成商——中央信号维持脂质和葡萄糖稳态，是治疗2型糖尿病等一系列疾病的关键靶点[19]。PPARγ是一类配体激活型转录因子，主要功能是将体内各种稳态变化、炎症或药物等刺激转变为细胞内信号，在体内活性物质合成、分泌、细胞增殖、分化和能量代谢调节中发挥重要作用[20]。 　　大量研究表明，PPARs与肥胖、心血管疾病、糖尿病、肿瘤关系密切，在机体内激活 PPARs后能产生多种生理学效应，如调节脂质代谢、提高胰岛素敏感性、抗肿瘤、保护神经元、抑制炎症反应等。厚朴酚可通过与PPARγ直接结合，进而激活其活性，同时也调节着PDK/AKT通路，有效促进细胞外的信号调节激酶AKT蛋白磷酸化[21]。
　　4 Mag在JNK/p38/Akt信号通路中的作用
　　心肌出现显著的肥大纤维化等损伤时，常伴随 ERK、JNK和 p38 MAPK信号通路的磷酸化激活，而厚朴酚能显著抑制上述信号分子的磷酸化，从而达到缓解 DCM炎症性损伤的效果[22]。有学者发现阿托伐他汀及 p38 MAPK抑制剂能有效抑制 p38 MAPK磷酸化从而阻断下游信号分子激活，有效缓解炎症反应，进一步延缓包括 DCM在内的糖尿病并发症的发生和发展[23]。Chen SC等[24]研究发现，厚朴酚保护内皮细胞的过程如下所述，即：抑制和延缓IL-6诱导的磷酸化过程，从而抑制STAT3的活化;抑制IL-6介导的干扰素效应元件（IRE）活化;抑制IL-6诱导的人单核白血病细胞-1（THP-1）细胞的黏附。
　　为了维持心肌的正常生理功能，糖尿病患者心肌细胞β-肾上腺素受体被激活，在其被激活后，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇合成增加，此路径介导心力衰竭和心肌重构进一步发展，在此过程中，p38促分裂原活化蛋白激酶被磷酸化。在此过程中，厚朴酚通过PI3K/Akt信号通路调控胰岛素信号通路诱导3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞[25]。
　　5 小结
　　Mag作为传统中药厚朴中提取的重要活性成分之一，已被广泛证实具有良好的抗炎活性。Mag可以通过抑制MAPK信号通路、核转录因子-KB（NF-KB）信号通路、PPARs信号通路、JNK/p38信号通路等信号通路的活性，较好的干预炎症反应和心肌病炎性损伤，加强糖尿病心肌病发生、发展过程中对心脏的保护作用。可有效降低炎症因子TNF-α与IL-6表达，从而有效避免出现心肌的肥大和纤维化[26]。随着外界环境、社会、药物、情绪等多种因素对机体的影响，糖尿病心肌病的发病率在持续攀升。Mag可以通过干预多个炎症信号通路来减少或抑制炎症因子的释放，在心脏保护、防治糖尿病并发症的应用将会有更加广阔的临床应用前景。
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　　（收稿日期：2019-04-15）
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