多囊卵巢综合征远期并发症的综合预防措施

来源:用户上传      作者:夏和霞 张炜

　　摘 要 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是青春期和育龄期女性的常见妇科内分泌疾病之一，会影响患者余生的健康。PCOS患者存在远期并发代谢紊乱、心血管疾病和子宫内膜癌的风险，因此须对这些并发症采取监测、预防和干预等措施，以期减少PCOS的危害，提高患者的生活质量。
　　关键词 多囊卵巢综合征 高雄激素血症 2型糖尿病 冠心病 子宫内膜癌
　　中图分类号：R711.75 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）21-0007-04
　　Comprehensive preventive measures for long-term complications of polycystic ovarian syndrome
　　XIA Hexia1， 2， ZHANG Wei1， 2*（1. Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 2. Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is one of the most common gynecological endocrine diseases in adolescent and reproductive women and can affect the health of the rest of their life. Patients with PCOS have a long-term risks of metabolic disorders， cardiovascular diseases and endometrial cancer. Therefore， the measures such as monitoring， prevention and intervention should be taken for these complications so as to reduce the harm of PCOS and improve the life quality of PCOS patients.
　　KEy WORDS polycystic ovary syndrome； hyperandrogenism； type-2 diabetes； coronary heart disease； endometrial cancer
　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是青春期和育龄期女性的常见妇科内分泌疾病之一，发病率达6% ～ 10%[1]，以月经不规律、很少或无排卵和高雄激素水平为主要特征[2]。PCOS会影响患者余生的健康，如在育龄期引起不孕、自然流产和各种围产期并发症，在围绝经期和老年期则心血管疾病、代谢紊乱和肿瘤等远期并发症发生率增高[3]。本文概要介绍PCOS的远期并发症及其综合预防措施。
　　1 PCOS的远期并发症
　　1.1 代谢紊乱
　　41.3%的PCOS患者合并肥胖[4]，且PCOS患者更易发生上半身脂肪的堆积，出现中心性肥胖（即内脏肥胖），这类肥胖患者通常伴有较高的空腹血清胰岛素水平和较大的胰岛素分泌曲线下面积[5]，同时血清三酰甘油水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平下降[6]，意味着胰岛素抵抗和脂代谢紊乱的程度更严重。胰岛素抵抗在肥胖的PCOS患者中的发生率高达70%，非肥胖的PCOS患者的胰岛素抵抗发生率也达30%，均高于年龄和体重匹配的健康女性[7]。胰岛素抵抗或高胰岛素血症会促使卵巢内卵泡膜细胞分泌雄激素，并使肝脏的性激素结合球蛋白合成减少，导致游离雄激素水平升高，而高雄激素血症又会进一步加剧高胰岛素血症。
　　肥胖和超重还会提高2型糖尿病的发生风险，PCOS本身也是2型糖尿病发生的独立危险因素之一[8]。
　　1.2 心血管疾病
　　PCOS患者易并发高血压、脂代谢异常、2型糖尿病和肥胖等，这些都是心血管疾病发生的危险因素[8]。PCOS患者远期发生高血压的风险是非PCOS患者的2倍，此可能与胰岛素抵抗或高胰岛素血症损害了血管平滑肌、导致血管壁增厚及其弹性下降有关[9]。PCOS患者的高雄激素水平、胰岛素抵抗和肥胖等均可导致血管内皮功能异常，从而诱发冠心病[10]。PCOS患者的血清三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平下降、载脂蛋白B与载脂蛋白A1水平的比值改变，这些也均会提高冠心病的发生风险。此外，PCOS患者的高急性反应蛋白、同型半胱氨酸和α-肿瘤坏死因子水平等亦被认为是冠心病发生的危险因素。
　　1.3 肿瘤
　　PCOS患者由于很少或无排卵，子宫内膜长期受到单纯雌激素的作用，易發生子宫内膜癌，子宫内膜癌的发生风险几乎是健康女性的3倍[11]，且各个年龄段患者的子宫内膜癌发生风险均提高，尤以绝经前患者的风险提高最为明显。PCOS患者子宫内膜癌高发的原因复杂，其中肥胖和2型糖尿病均是子宫内膜癌发生的公认的独立危险因素。
　　另有一些研究认为，PCOS患者由于雄激素水平高，卵巢癌发生风险也提高[12-13]。但对这一结论，有一定的争议。目前尚无证据表明PCOS会导致乳腺癌发生风险提高。
　　2 PCOS远期并发症的综合预防措施 　　2.1 体重的控制
　　对PCOS、尤其是肥胖的PCOS患者，以减轻体重为目标的生活方式干预已被国内、外相关治疗指南[14-15]推荐为一线治疗方案，一般要求减重5% ～ 10%[16]。生活方式干预应在药物治疗之前或与药物治疗同时进行。
　　生活方式干预包括饮食控制、运动锻炼和心理支持治疗等。饮食控制主要是限制热量摄入，饮食热量应控制在1 200 ～ 1 400 kcal/d间或较干预前减少500 ～ 1 000 kcal/d[17]，持续3个月[18]。同时，还应调整饮食结构，选用低糖、高纤维饮食，以不饱和脂肪酸替代饱和脂肪酸，改变不良饮食习惯，如戒烟、少饮酒和少喝咖啡等。运动锻炼应达120 min/d，每周进行3 ～ 5次，持续6个月[19]。由于大多数患者不能长期坚持饮食控制和运动锻炼，因此临床上需提供相应的心理支持和行为干预，改变患者的不良生活习惯并提高她们对饮食控制和运动锻炼的依从性。此外，二甲双胍治疗联合生活方式干预已成为PCOS患者减重的重要方法[20]。对肥胖患者，若上述措施减重效果不佳，可再加用奥利司他治疗以减少脂肪吸收[15]；对极重度肥胖患者，还可进行减重手术治疗。
　　生活方式干预和体重下降有利于减轻PCOS患者的高雄激素血症和胰岛素抵抗状况[21]，从而预防或延缓2型糖尿病的发生[22]。
　　2.2 高雄激素水平的治疗
　　PCOS患者高雄激素水平的临床表现包括痤疮、多毛和秃顶等。高雄激素水平还可直接调节肾脏近端小管处的肾素-血管紧张素系统，提高肾小管重吸收率，从而导致细胞外容量增加和血压升高。因此，降雄激素水平治疗也能预防PCOS患者远期高血压等心血管疾病的发生。降雄激素水平治疗药物有复方口服避孕药（combined oral contraceptives， COC）、螺内酯、糖皮质激素和非那雄胺等，临床上常用的是COC和螺内酯。
　　2.2.1 COC
　　2018年发布的PCOS中国诊疗指南[15]推荐，COC可用作青春期和育龄期PCOS患者高雄激素血症及多毛、痤疮的首选治疗药物。COC中的孕激素组分起着降雄激素水平治疗的主要作用。临床上常用于PCOS患者治疗的COC是炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）和屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（优思悦）。不过，2018年发布的基于循证医学证据的国际PCOS评估及管理指南[23]指出，因存在包括静脉血栓形成在内的不良反应，不再推荐炔雌醇环丙孕酮片用作PCOS患者降雄激素水平治疗的一线用药，而只用于中、重度痤疮或多毛的治疗。
　　对痤疮，COC治疗3 ～ 6个月可见效；对多毛，COC治疗需至少6个月才见效，且停药后可能会复发。对中、重度痤疮或多毛患者，也可转诊至皮肤科就诊，使用局部用药物治疗或进行激光等物理治疗。
　　对PCOS患者，使用COC降雄激素水平治疗，不仅可治疗痤疮和多毛，且还可减少促黄体素的脉冲分泌，降低血清游离睾丸酮水平，抑制5α-还原酶活性，提高血清性激素结合球蛋白水平，提高肌肉对胰岛素的敏感性[24]。
　　2.2.2 螺内酯
　　螺内酯是一种低效利尿药，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂，同时还具有抗雄激素活性，可选择性地破坏睾丸和肾上腺微粒体中的细胞色素P450，抑制性腺产生雄激素，并能在靶组织处与二氢睾酮竞争雄激素受体，减少雄激素对皮脂腺的刺激。螺内酯适用于COC治疗效果不佳或对COC治疗存在禁忌、或不能耐受COC治疗的高雄激素水平患者，推荐剂量是100 mg/d，剂量范围为50 ～ 200 mg/d，至少使用6个月才可见效。使用螺内酯治疗需定期检测血钾水平，注意高钾血症的发生。育龄期患者在治疗期间还应采取避孕措施。
　　2.3 代谢紊乱的预防
　　PCOS患者的代谢紊乱主要包括血糖代谢异常、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、血脂代谢异常等。
　　2.3.1 生活方式干预
　　通过生活方式干预能有效减轻PCOS患者的体重，从而减轻她们代谢紊乱的程度（详见2.1节）。
　　2.3.2 胰岛素抵抗或高胰岛素血症的治疗以及2型糖尿病的预防
　　欧洲人类生殖与胚胎学会、美国生殖医学会联合发布的关于PCOS的共识[8]推荐，应对符合以下条件之一的PCOS患者进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT），以篩选糖耐量受损和2型糖尿病患者：具有PCOS的典型症状（高雄激素血症和无排卵）、肥胖（体质指数>30 kg/m2）、存在黑棘皮症（胰岛素抵抗的临床表现）、有妊娠期糖尿病病史或有2型糖尿病家族史。美国高雄激素水平和PCOS学会还推荐，对非肥胖的年龄>40岁的PCOS患者也应进行OGTT[25]。欧洲内分泌学会等甚至推荐，可对包括青春期和成年女性在内的所有PCOS患者均进行OGTT[26]，因为PCOS本身就是糖耐量受损和2型糖尿病发生的高危因素。至于筛查频率，需根据不同患者的危险因素决定，如中心性肥胖、体重增加、糖尿病临床表现（多饮、多食、多尿和体重减轻等）的出现等[25]。
　　2.3.2.1 二甲双胍
　　二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，临床应用广泛，能抑制肠道对葡萄糖的吸收、减少肝糖原异生和输出、增加组织对葡萄糖的摄取和利用、提高胰岛素敏感性，从而降低高血糖水平。二甲双胍不会降低健康人群的血糖水平，因此其不仅适用于伴胰岛素抵抗的PCOS患者治疗，也适用于PCOS患者的不孕治疗和枸橼酸氯米芬抵抗的PCOS患者在使用促性腺激素促排卵治疗前的预治疗，且还被用于PCOS患者的辅助生殖治疗。
　　2.3.2.2 吡格列酮
　　吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，能提高胰岛素敏感性，并具有改善血脂代谢、抗炎和保护血管内皮功能等作用，与二甲双胍联用具有协同治疗效果，常用于无生育要求的PCOS患者治疗。 　　2.3.3 血脂代谢紊乱以及心血管疾病的预防
　　美国心脏协会认为，符合以下条件的PCOS患者易发生冠心病：肥胖、抽烟、高血压、血脂异常、糖耐量受损/有早发（男性<55岁、女性<65岁）冠心病家族史以及存在血管和肾脏疾病[27]。因此，对PCOS患者，应通过血压、血脂、腰围、体质指数、是否抽烟和有无冠心病家族史等定期进行冠心病风险评估。
　　2.4 子宫内膜的保护
　　PCOS患者因排卵障碍，大多数有月经紊乱的临床表现。若患者长期无排卵，其子宫内膜就会在雌激素的作用下持续增生，存在子宫内膜增生过长、甚至发生子宫内膜癌的风险。因此，对这类患者，需定期随访并采取措施保护其子宫内膜。不过，对月经稀发、但有规律排卵的PCOS患者，若其无生育或避孕要求，则月经周期<2个月的可观察随诊，无需用药。
　　2.4.1 周期性使用孕激素
　　周期性使用孕激素可用作青春期和围绝经期PCOS患者子宫内膜保护的首选治疗方案，也可用于有妊娠计划的育龄期PCOS患者治疗。推荐使用天然孕激素或地屈孕酮，优点是不抑制下丘脑—垂体—卵巢轴的功能或抑制程度较轻，尤其适用于青春期患者治疗，缺点是无降雄激素水平、治疗多毛和避孕的作用。周期性使用孕激素的用药时间一般为10 ～ 14 d/月经周期，具体药物有口服的地屈孕酮（10 ～ 20 mg/d）、微粒化黄体酮（100 ～ 200 mg/d）、醋酸甲羟孕酮（10 mg/d）和肌肉内注射用黄体酮（20 mg/d，但用药时间为3 ～ 5 d/月经周期），推荐首选口服药物治疗。
　　2.4.2 COC
　　PCOS患者使用COC治疗可减轻高雄激素水平症状，同时调整月经周期、预防子宫内膜增生。COC可用作无生育要求的育龄期PCOS患者子宫内膜保护的首选治疗方案，也可酌情用于青春期患者的治疗。COC还可用于无血栓形成高危因素的围绝经期患者的治疗，但应慎用，不用作首选药物。PCOS患者使用COC治疗3 ～ 6个月经周期后可停药观察，待症状复发后再用药（若无生育要求，推荐育龄期患者持续用药）。使用COC治疗时需注意COC的禁忌证。
　　2.4.3 雌、孕激素序贯治疗
　　极少数PCOS患者的胰岛素抵抗程度严重，雌激素水平较低、子宫内膜薄，她们单用孕激素治疗后子宫内膜无撤药出血反应，需进行雌、孕激素序贯治疗。雌、孕激素序贯治疗也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有围绝经期症状的PCOS患者的治疗。具体用药方法为每月口服雌二醇1 ～ 2 mg/d治疗21 ～ 28 d，其中每月经周期的后10 ～ 14 d再加用孕激素（药物及其用法与周期性使用孕激素相同，详见2.4.1节）。对伴有低雌激素水平症状的青春期和围绝经期PCOS患者，雌、孕激素序贯治疗可用作她们子宫内膜保护的首选治疗方案，既可控制月经紊乱，又能缓解低雌激素水平症状。
　　3 PCOS远期并发症的监测与随访
　　3.1 远期并发症的监测
　　重视PCOS远期并发症的预防，全面监测患者生殖、内分泌、代谢和心血管等系统的相关指标值，定期筛查以尽早发现糖尿病、脂代谢异常、冠心病和子宫内膜癌等并发症，做到早发现、早治疗。尤其是一些年轻、但病程较长的PCOS患者，长期不排卵所致子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生风险明显提高，对此应予以重视。
　　3.2 远期并发症的随访
　　对PCOS患者，应有长期健康管理计划，即使已对发生的远期并发症如糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等采取了治疗措施，仍须进行持续甚至是终身的随访。
　　4 结语
　　综上所述，PCOS患者并发代谢紊乱、心血管疾病和子宫内膜癌的风险明显提高。因此，重视、监测、预防、干预和随访PCOS患者的远期并发症，降低疾病危害、提高患者的生活质量非常重要。
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