糖尿病周围神经病变合并睡眠呼吸暂停综合征相关机制探讨

来源:用户上传      作者:

　　
　　[摘要] 糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿病（diabetes mellitus， DM）慢性并发症之一，炎癥及氧化应激在DPN发挥关键作用，其中NF-κB途径是主要通路，其下游重要的趋化因子MCP-1水平与糖尿病神经病理性疼痛相关，而NF-κB途径受microRNA146a的调控。近年来发现DPN合并OSAHS患者并不少见，氧化应激和炎症是两者的共同发病机制，探讨NF-κB通路及其下游的炎性介质在其中的作用机制，有助于发现潜在的抗炎方法，以更好地延缓DPN合并OSAHS患者的进展。
　　[关键词] 糖尿病周围神经病变;NF-κB;MCP-1;microRNA146a;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
　　[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2019）09（b）-0197-02
　　[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the chronic complications of type 2 diabetes mellitus （DM）. Inflammation and oxidative stress play a key role in DPN. The NF-κB pathway is the main pathway. The downstream important chemokine MCP-1 level is associated with diabetic neuropathic pain， while the NF-κB pathway is regulated by microRNA146a. In recent years， it has been uncommon to find patients with DPN and OSAHS. Oxidative stress and inflammation are common diseases mechanisms to explore the mechanism of action of the NF-κB pathway and its downstream inflammatory mediators may help identify potential anti-inflammatory approaches to better delay progression of patients with DPN and OSAHS.
　　[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; NF-κB; MCP-1; microRNA146a; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome
　　 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）即因上呼吸道阻塞致使患者于睡眠时出现反复呼吸暂停或（和）低通气的情况，其可导致患者出现高碳酸血症即低氧血症等，并引发多种病理、生理性改变。若OSAHS患者反复出现低氧血症，以促进患者机体氧化应激反应，对于糖尿病合并OSAHS患者来说，易损害其神经功能，导致周围神经病变。
　　1  糖尿病周围神经病变现状与诊断
　　1.1  糖尿病及糖尿病周围神经病变的现状
　　 目前糖尿病已经成为全球三大慢性病之一，并且呈现逐年上升的趋势，目前我国糖尿病患病率高达11.6%。糖尿病并发症中，糖尿病周围神经病变的患病率高，根据中华医学会糖尿病学分会统计，住院糖尿病患者中DPN的患病率为60.3%。DPN是导致关节脱位、畸形，下肢溃疡、坏疽甚至截肢的主要原因。而DPN中的自主神经病变可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等症状，可导致无痛性心梗甚至猝死。伴有糖尿病神经病变的患者死亡率明显高于不伴神经病变的患者[1]。
　　1.2  糖尿病周围神经病变的诊断
　　 DPN中以糖尿病远端对称性周围神经病变（distal symmetrical polyneuropathy， DSPN）最为典型和常见。目前中华医学会糖尿病学分会统一制定我国DPN诊断标准，其中对典型DSPN的诊断依据包括：明确DM史;诊断DM时候或诊断DM后出现的临床症状和体征与DPN的临床表现相符;有临床症状（感觉异常、麻木、疼痛等）及以下5项（温度觉、震动觉、针刺痛觉、压力觉、踝反射）中1项异常，如果无临床症状者5项之中2项异常，临床诊断为DPN;此外需把其他病因引起的神经病变排除在外;且根据上述检查不能确诊，需要鉴别诊断时，可行神经肌电图检查。该标准主要根据周围神经病变临床症状和体征，简单易行，但是存在敏感性、特异性、可重复性的明显缺陷。新型简易设备DPN-Check测定腓肠神经传导速度，与传统NCV测定比较，该方法诊断DPN的敏感性和特异性可达88%和94%，而且操作简便，有利于在基层推广，目前国内尚缺乏关于DPN-Check的研究，故该项目具有在我国开展深入研究的必要性。大量研究证实小神经纤维病变（small fiber neuropathy，SFN）在糖尿病周围神经病变中最早发生，往往在粗有髓神经纤维病变之前，因此检测SFN是早期诊断DPN的主要策略。DPN-Check、QST相较NCV能发现小神经纤维病变，可提高诊断敏感性，应用QST、DPN-Check对糖尿病患者进行检查，有利于早期诊断DPN。
　　2  糖尿病周围神经病病变的发病机制及相关分子 　　2.1  氧化应激和炎症在DPN发病中起关键作用
　　 糖尿病神经病变是继发于多种相关代谢和炎症损伤的复杂疾病，高血糖，血脂异常和胰岛素抵抗促进蛋白激酶C（PKC），多元醇，晚期糖基化終产物（AGE），聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和己糖胺途径的激活，以及胰岛素信号传导的损失，最终导致线粒体功能异常和基因表达改变以及炎症和氧化应激对神经的有害影响[2]。所有这些途径都可能通过耗尽内源性抗氧化防御和过量产生活性氧（ROS）而导致神经细胞的氧化/亚硝化应激[3]。氧化/亚硝化应激可直接对神经细胞造成损害，也可以激活下游多种激酶，如氧化还原敏感的转录因子NF-κB，而这些因子触发产生级联反应，包括IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，TNF-α等，从而促进更多的神经细胞损伤。
　　2.2  NF-κB途径及MCP-1在DPN中的作用
　　 糖尿病神经病变的氧化应激和炎症产生过程复杂，胞内信号转导途径相互联系，其中NF-κB的激活起关键作用。NF-κB是一种常见的促炎转录因子，在所有细胞类型中均有发现，其包含5个蛋白亚基：RelA（p65），RelB，C-Rel，NF-κB1（p50及其前体分子p105）和NF-κB2（p52及其前体分子p100）。在非活化状态下，NF-κB位于细胞质中与抑制蛋白IκB结合。当细胞受到应激物刺激时，IκB迅速裂解并释放。然后细胞质中的游离NF-κB被转运到细胞核中并参与基因转录调节活动，在DPN中，氧化应激可引起IκB激酶（IKK）的激活，IKK的激活导致NF-κB的抑制剂IκB的磷酸化，产生泛素化介导的蛋白酶体降解，导致NF-κB的释放，然后迁移到细胞核中，与基因组的κ区域结合。在其他共激活因子和组蛋白乙酰转移酶（HAT）的帮助下，NF-κB引起促炎介质如白细胞介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），环氧合酶-2（COX-2），白细胞介素-1（IL-1），细胞内粘附分子（ICAM）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的转录，从而引起过度炎症反应。MCP-1（单核细胞趋化因子-1）（即CCL2）是一种炎症细胞趋化因子，有研究表明在糖尿病神经病变中，MCP-1的水平升高[4]。高糖通过ROS和NF-κB途径刺激大鼠小胶质细胞中TNF-α和MCP-1的表达[5]，表明MCP-1存在于NF-κB的下游。
　　2.3  microRNA146a对NF-κB途径的调节
　　 为了防止内在炎症的累积带来有害影响，人体内存在反馈机制，NF-κB促进炎症的过程也受内在反馈机制的调节。microRNAs是一类内源性非编码单链小分子RNA，长度为18-24个核苷酸。成熟的microRNAs通过与靶分子mRNA互补配对结合诱导靶mRNA的降解或翻译抑制，从而发挥调控基因表达的功能。在microRNAs中，microRNA146a是一种新发现的调控因子，已被广泛研究证实其参与急性和慢性炎症反应的调节，其通过抑制NF-κB而在各种免疫细胞类型中发挥抗炎作用[6-7]。miR146a通过监管Toll样受体（TLR）信号和细胞因子反应来调节先天性免疫反应，miR146a在TLR4信号通路中与TNF受体相关蛋白6（TRAF6）和IL-1受体相关激酶（IRAK1）两个靶基因结合，抑制其表达，导致NF-κB活性减弱，抑制NF-κB信号通路下游基因表达，减少炎症因子的产生，从而减少炎症过度反应。已有研究表明，miR146a可通过调节NF-κB途径介导的炎症反应来参与糖尿病神经病变[8-9]。
　　3  糖尿病周围神经病变合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的机制
　　 OSAHS是一种临床常见的累及全身各系统的睡眠障碍性疾病。其特征性表现为睡眠时反复发生上呼吸道部分或完全性阻塞，导致气流中断 （呼吸暂停） 或减少 （低通气），引起血氧饱和度下降和高碳酸血症，最终引起多系统器官功能损害。对OSAHS影响的关注主要集中在慢性间歇性缺氧（CIH）的作用，NF-κB途径已被证明存在于CIH中。在DPN患者中，OSAHS并不少见。最近的证据表明OSAHS和DPN之间存在联系，在OSAHS患者中可见到与DPN相同的炎症反应物升高，如TNF-α、IL[10]，包括MCP-1。氧化应激，神经炎症被认为是DPN和OSAHS的共同分子机制，在其中起关键作用的NF-κB途径及其下游分子在DPN合并OSAHS的患者中是否相较于DPN非OSAHS患者更明显被激活值得探讨，有助于发现潜在的抗炎方法，以更好地延缓DPN合并OSAHS患者的进展。
　　[参考文献]
　　[1]  C.M.Forsblom，T.Sane，P.-H.Groop，et al.Ⅱ型糖尿病死亡危险因素：神经病变的作用和HLA-DR4的保护效应[J].The Chinese German Journal of Clinical Oncology，2000（4）：41-43，52.
　　[2]  Eva L.Feldman，Klaus-Armin Nave，Troels S.Jensen，et al. New Horizons in Diabetic Neuropathy： Mechanisms， Bioenergetics， and Pain[J].Neuron，2017，93（6）：1296-1313.
　　[3]  Ganesh Yerra Veera，Negi Geeta，Sharma Shyam S，et al.Potential therapeutic effects of the simultaneous targeting of the Nrf2 and NF-κB pathways in diabetic neuropathy[J].Redox biology，2013，1（1）：394-397. 　　[4]  馬芙蓉，吉尚戎，陈慧，等.血清MCP-1水平及其基因多态性与2型糖尿病周围神经病变的相关性[J].兰州大学学报：医学版，2017，43（5）：13-17.
　　[5]  Quan Yi，Jiang Chang-tao，Xue Bing，et al.High glucose stimulates TNFα and MCP-1 expression in rat microglia via ROS and NF-κB pathways[J].Acta Pharmacologica Sinica，2011，32（2）：188-193.
　　[6]  Mann M，Mehta A，Zhao JL，et al.An NF-κB-microRNA regulatory network tunes macrophage inflammatory responses[J]. Nat Commun，2017，8（1）：851.
　　[7]  Srivastava A， Nikamo P， Lohcharoenkal W， et al. MicroRNA-146a suppresses IL-17-mediated skin inflammation and is genetically associated with psoriasis[J].Allergy Clin Immunol，2017，139（2）：550-561.
　　[8]  Xian Shuang Liu，Baoyan Fan，Alexandra Szalad， et al.MicroRNA-146a Mimics Reduce the Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetic Mice[J].Diabetes，2017，66（12）：3111-3121.
　　[9]  Yonghao Feng，Long Chen，Qiong Luo，et al.Involvement of microRNA-146a in diabetic peripheral neuropathy through the regulation of inflammation[J].Drug Des Devel Ther，2018（12）：171-177.
　　[10]  Hong Shen，Junrong Zhao，Ying Liu，et al.Interactions betwe-en and Shared Molecular Mechanisms of Diabetic Peripheral Neuropathy and Obstructive Sleep Apnea in Type 2 Diabetes Patients[J].Diabetes Res，2018（2018）：3458615.
　　（收稿日期：2019-06-19）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15069293.htm