产后抑郁症与甲状腺功能关系的研究进展

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　　[摘要] 产后抑郁症（Postpartum depression，PPD）发病率高，是生育常见的并发症之一，对产妇、婴儿、家庭和社会均可造成不可估量的损害。多种因素可引起PPD的发生，目前多项研究表明下丘脑-垂体-甲状腺（Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）轴功能紊乱参与PPD的发生，但两者间的具体联系尚未明确。本文从妊娠期甲状腺功能变化、促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）水平变化对PPD的影响、甲状腺自身抗体与PPD的关系以及抗PPD治疗对甲状腺功能影响等方面对PPD与甲状腺功能关系研究进展做一综述，以期为深入了解和治疗PPD带来新的启示。
　　[关键词] 产后抑郁症;甲状腺激素;甲状腺自身抗体
　　[中图分类号] R714.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）35-0165-04
　　
　　Advances in research on the relationship between postpartum depression and thyroid function
　　ZHU Ying1   CHEN Yidan1   HAN Yiwen1   WANG Xing2   LI Mengqian1
　　1.Department of Psychosomatic Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang   330006， China; 2.Medical Experimental Teaching Center， Nanchang University， Nanchang   330031， China
　　[Abstract] The incidence of postpartum depression （PPD） is high， which is one of the common complications of birth， and can cause immeasurable damage to maternal， infant， family and society. A variety of factors can cause the occurrence of PPD. At present， many studies have shown that the hypothalamic-pituitary-thyroid （HPT） axis dysfunction is involved in the occurrence of PPD， but the specific relationship between the two is not clear. The research progress on the relationship between PPD and thyroid function was reviewed from the aspects of the changes in thyroid function， the effect thyroid stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） levels on PPD， the relationship between thyroid gland autoantibodies and PPD and the effect of anti-PPD treatment on thyroid function during pregnancy， in order to provide new insights for understanding and treating PPD.
　　[Key words] Postpartum depression; Thyroid hormone; Thyroid autoantibodies
　　美國精神病协会《精神障碍诊断和统计手册》第5版将产后抑郁症（Postpartum depression，PPD）定义为一种在围产期发病（在妊娠期间或分娩后4周内出现心境症状）的重性抑郁发作[1]。国外报道PPD的发病率为10%～15%[2]，国内报道发病率为10%～38%[3]。相比发达国家，PPD在中低收入国家发病率更高，是生育最常见的并发症之一。PPD的临床表现为激惹、哭泣、焦虑、心境不稳和对自身状态以及婴儿健康的过度担忧，患者常失去照顾婴儿和生活自理的能力，有的甚至会出现自杀观念。PPD可造成产妇精神痛苦的增加和身体机能的减退，对社会和家庭造成无法估量的损失。据报道[4]，多种危险因素可引起PPD的发生，主要包括社会心理因素和生物学因素两方面。社会心理因素来源于心境和焦虑问题病史、严重的生活事件以及伴侣和母亲的支持等。
　　生物学因素涉及内分泌因素、免疫系统炎症过程和遗传因素等。在妊娠、分娩过程中，孕产妇的免疫环境和激素水平发生改变，皮质醇、催乳素、TSH和甲状腺激素在内的多种激素水平均呈动态改变，在产后24 h内，由于胎儿的娩出，变化幅度最大。众多发病机制的研究中，下丘脑-垂体-甲状腺（Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）轴功能紊乱已成为当前研究的一大热点。研究指出HPT轴神经内分泌功能异常所致的甲状腺功能紊乱与PPD的发生存在关联，但两者间的具体联系，甲状腺激素和抗体水平的变化能否成为PPD发生的预测因素和治疗效果的评价指标尚未明确。本文旨在探讨和总结PPD发生与甲状腺功能变化的关联，从而为PPD的预防和治疗提供理论依据。 　　1 妊娠期甲状腺功能的变化
　　1.1 妊娠期甲状腺生理变化
　　妊娠期间，甲状腺刺激因子的产生、碘的相对缺乏及甲状腺素结合球蛋白水平的升高等生理变化，引起了分娩前后包括促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）等HPT轴所涉及的激素和甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体 （Thyroglobulin antibody，TGAb）等甲状腺自身免疫性疾病相关抗体在内的反映甲状腺功能的各项指标发生改变。其中胎盘产生的人绒毛膜促性腺激素在分子结构上与TSH具有85%的同源性，因而可起到类似TSH的作用。较高水平的人绒毛膜促性腺激素可刺激甲状腺增大，同时可通过HPT轴负反馈作用，抑制腺垂体释放TSH，致使血浆中的TSH含量降低;随着胎盘娩出，人绒毛膜促性腺激素含量在体内迅速下降而TSH仍维持较低水平[5]。碘缺乏不仅存在于碘营养缺乏地区的妇女中，也普遍存在于妊娠期妇女中，这与孕妇尿碘排泄增加和胎儿甲状腺对碘的需求增多有关。妊娠期妇女基础代谢率增加，碘消耗增多呈相对缺乏状态，以碘为原料的甲状腺激素生成不足，主要表现为亚临床甲状腺功能减退。妊娠期雌激素水平升高，其刺激肝脏甲状腺素结合球蛋白的产生较正常升高150%，过多产生的甲状腺素结合球蛋白引起血清总三碘甲状原氨酸（Serum total triiodothyronine，TT3）、血清总甲状腺素（Serum total thyroxine，TT4）浓度升高并达到正常值上限，FT3、FT4浓度相对较低，在分娩后一周仍保持较低水平[6]。
　　1.2 妊娠期TSH、FT3、FT4水平变化
　　妊娠期妇女甲状腺激素和抗体水平会发生变化，因此甲状腺功能的检测不仅是对妊娠期甲状腺疾病筛查、诊断的有效指标，也被建议作为对产后不良、自身免疫性疾病和PPD等的预测因素[7]。罗军等[8]通过对702例孕龄为14～21周的妇女进行甲状腺功能相关指标的测定，发现孕中期妇女相对于健康体检非孕妇女，FT4水平无统计学差异，怀孕组妇女TSH水平高于健康体检非孕妇女，而怀孕组妇女TPOAb水平明显高于健康体检非孕妇女。结合我国多家医院对妊娠期甲状腺功能相關指标参考区间的统计得出：妊娠期血清 FT3、FT4、TSH水平均较非妊娠期下降;FT3、FT4值总体呈持续下降趋势，在妊娠中晚期下降趋于平稳;TSH水平在妊娠早期相对于正常妇女降低20%以上，中期上升，晚期较中期略下降[9-10]。可见怀孕后，孕妇机体生理环境发生改变，激素水平波动性变化，甲状腺功能改变，TSH、FT3、FT4水平正常范围与未怀孕时发生变化。
　　2 甲状腺功能变化对PPD的影响
　　2.1 妊娠期TSH水平变化对PPD的影响
　　TSH是由腺垂体分泌的一种具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺激素合成和分泌作用的激素。2017年美国甲状腺协会修订的指南仅支持妊娠早期TSH参考区间上限较非妊娠期降低，若当地无参考区间可用时，使用TSH参考上限为4 μIU/mL。Sara M等[11]对347例甲状腺功能正常的妊娠晚期妇女进行前瞻性研究，发现分娩时TSH水平升高与产后6个月出现抑郁症状的风险增加有关，而与产后早期抑郁无相关性，其产生的可能机制是：妊娠晚期及分娩后基础代谢率升高，母亲对甲状腺激素需求增加，低水平的甲状腺激素通过HPT轴的负反馈作用引起TSH的一过性增加。通过测量产后第7天静脉血甲状腺功能相关指标，刘米赛[12]发现抑郁症组血清TSH水平明显低于正常对照组，差异具有统计学意义，且TSH水平与抑郁自评量表评分呈显著负相关。该研究表明PPD的发生与产后甲状腺功能异常尤其是TSH水平的降低有关。严俊等[13]通过测量初产妇产后第2天静脉血甲状腺功能相关指标，也得出了PPD的发生与仅表现为TSH水平下降这类亚临床甲状腺功能异常有关的结论。TSH与PPD的相关作用机制目前尚不清楚，可能是TSH在妊娠期间负反馈作用于HPT轴，引起FT3、FT4水平改变，从而共同参与PPD的发生。这些临床试验都表明妊娠期TSH水平变化与PPD发生有关，妊娠晚期高水平的TSH，产后早期低水平的TSH可能与PPD发生相关，但目前研究主要是针对妊娠晚期以及产后早期，仍需要更多的临床研究支持两者相关性，进而深入了解妊娠期TSH水平变化对PPD的影响作用机制。
　　2.2 妊娠期FT3、FT4水平变化对PPD的影响
　　虽然游离甲状腺激素在总甲状腺激素中所占比例很低，但它们在促进机体生长发育、提高机体神经系统的兴奋性以及维持机体正常新陈代谢等方面起着重要作用。在妊娠期间，FT3、FT4分泌过高或不足对孕妇和胎儿均会产生不良影响。有研究报道，甲状腺素有拟β-去甲肾上腺素（β-norepinephrine，β-NE）和拟5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能的功能，甲状腺素分泌不足可以引起β-NE受体及5-HT受体功能低下，抑制去甲肾上腺素的释放，导致抑郁症的发生。Lambrinoudaki Irene等[14]研究发现产后第1周抑郁症发生率增加与分娩时以及产后第4天血清中FT3、FT4水平较低有关;Pedersen CA等[15]认为产前TT4和FT4浓度低于正常甲状腺功能水平的妇女在产后18周内更易出现产后抑郁症状;Wissart Janice等[16]研究表明妊娠晚期（28周以后）和产后早期（6周）以TT4水平降低为主的甲状腺功能减退与PPD显著相关。这些研究皆认为妊娠晚期及产后早期低水平的FT3、FT4与PPD发生相关。其可能机制是，在分娩前后机体处于持续应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能活动相对增强，既促进了皮质醇的分泌，也在一定程度上抑制了HPT轴的功能，导致TT4合成和分泌减少，出现血浆FT4水平较低的状态[17]。80%的TT3是在外周组织中由TT4转换而来，TT4分泌的减少引起TT3水平下降，FT3水平也随之降低，低水平的FT3、FT4致使其拟β-NE和拟5-HT功能降低，导致患者出现产后抑郁症状。由此可见妊娠晚期及产后早期低水平的FT3、FT4与PPD发生相关，但体外补充甲状腺激素是否能降低PPD的发生率尚未得知，仍需要更多的临床研究支持两者相关性。 　　2.3 妊娠期甲状腺功能减退对PPD的影响
　　甲状腺功能减退症（甲减）是妊娠期最常见的一种甲状腺功能异常性疾病，妊娠期甲减包括临床甲减和亚临床甲减，其发病率高，不仅增加了孕妇流产率和胎儿死亡率，还对后代的认知发育产生不利影响。林艳等[18]研究发现甲减孕妇存在TSH、TPOAb、TGAb高表达，TT4、FT4低表达，应用左甲状腺素替代治疗可改善甲状腺功能，降低甲状腺自身抗体水平，降低产后不良妊娠结局的发生。蔡海瑞等[19]研究表明甲状腺功能减退孕妇组与甲状腺功能正常孕妇组相比，在产后1、3、6个月，产后抑郁的发生率显著升高，差异均具有统计学意义，而在产后12个月差异则无统计学意义;且该研究指出爱丁堡产后抑郁量表评分与FT4水平呈负相关，与TSH水平呈正相关，而与TPOAb是否阳性无关。方娜[20]研究也发现妊娠期甲减与PPD的发生有关，孕期若能合理治疗甲状腺功能减退症状，可降低PPD的发病率。由此可见，与甲状腺功能正常孕妇相比，妊娠期甲减孕妇发生PPD的风险更高，孕期若能合理治疗改善甲状腺功能，可降低其PPD的發病率。
　　2.4 妊娠期甲状腺自身抗体与PPD的关系
　　在正常孕妇中TPOAb和TGAb具有一定的阳性率，其中TPOAb的阳性率为10%～13%，而TGAb的阳性率为9%～14%[21]。目前一些研究发现妊娠、产后不同时期TPOAb、TGAb阳性与PPD发生有关。Pop VJ等[22]研究认为妊娠早期TPOAb阳性与PPD的发生相关，随着自身免疫不断下调，妊娠晚期TPOAb的水平变化在PPD的发生中不起重要作用。但是Harris等[23]研究发现妊娠晚期合并TPOAb、TGAb阳性与PPD的发生有较强的相关性，抗体阳性的妊娠晚期妇女PPD发病率及相关抑郁评分明显高于抗体阴性组。严俊等[13]将278例初产妇通过爱丁堡产后抑郁量表分为PPD试验组与非抑郁症对照组，比较两组产后第2天血清TPOAb 及TGAb水平，发现差异均无统计学意义;刘米赛[12]通过100例初产妇的研究也得出了相同的结论。另一篇系统评价对最终纳入的11篇关于妊娠期和产后不同时期TPOAb阳性与PPD发生相关的文章，Meta分析得出妊娠早期至中期孕妇TPOAb阳性与PPD发生有关，可以将其作为PPD发生的预测因素之一[24]。由此可见孕妇妊娠早中期甲状腺自身抗体阳性增加了PPD的发生率，产后甲状腺自身抗体阳性与PPD发生无关，而妊娠晚期甲状腺自身抗体阳性是否与PPD发生相关仍存在争议，仍需要进一步研究。
　　3 抗PPD治疗与甲状腺功能的关系
　　目前针对PPD患者的治疗主要分为心理治疗和药物治疗。这些治疗方式均可引起PPD患者甲状腺功能相关指标水平的变化，这些指标的改变也会对PPD患者的治疗效果产生影响。王丽等[25]研究发现使用盐酸氟西汀联合森田心理疗法干预1个月后，对比单纯盐酸氟西汀干预组患者，联合干预组产后抑郁症状得到显著改善，患者血清TSH、皮质醇水平降低，差异具有统计学意义。张颖等[26]研究指出在PPD的治疗中，相较于单纯氟西汀药物治疗组，脑波同步、重复经颅磁刺激联合氟西汀药物治疗组在治疗第6周末TSH水平下降明显，差异具有统计学意义。柴丽娅等[27]研究认为合并亚临床甲减的孕早期孕妇通过左旋甲状腺素片治疗，显著改善了妊娠结局，特别是TPOAb阳性的孕妇。
　　综上所述，甲状腺功能紊乱与PPD的发生，抗PPD相关治疗对甲状腺功能的影响均提示甲状腺功能变化与PPD的发生发展具有一定的相关性。目前研究普遍认为产后早期低水平的TSH，妊娠晚期及产后早期低水平的FT3、FT4与PPD发生相关。妊娠早期甲状腺自身抗体阳性增加了PPD的发生率，而妊娠晚期甲状腺自身抗体阳性是否与PPD发生相关仍存在争议。相对于甲状腺功能正常孕妇，妊娠期甲减孕妇更易发生PPD，孕期予以相应药物治疗改善甲状腺功能，可降低产后不良妊娠结局的发生率。
　　4 问题和展望
　　目前多数研究表明甲状腺功能与PPD存在密切联系，但两者间的具体作用机制尚未明确。今后的研究应该注意以下问题：第一，PPD的发病原因复杂多样，最好能够考虑综合多种因素的影响及各因素之间的相互作用来多角度看待两者之间的关联;第二，目前关于PPD与甲状腺功能关系的研究不多且研究样本较少，更多研究着眼于简单探索两者间是否有所关联，对两者间是否存在因果联系尚未明确，应扩大样本含量，注意实验设计的严谨性。第三，实验设计时增加治疗方面的对比研究。
　　 PPD是一种常见病，多发病，对产妇、婴儿、家庭和社会均可造成不可估量的损害，如何预防PPD的发生，降低PPD的发生率，并针对PPD提出新的治疗方案将是未来一大研究方向。针对下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱可能参与了PPD的发生，仍需要更多前瞻性研究，来印证是否可以将TSH、甲状腺激素和甲状腺自身抗体阳性作为妊娠常规孕检措施及PPD的预测因素。
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　　（收稿日期：2019-03-09）
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