低分子肝素联合阿司匹林预防髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成的临床效果

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　　[摘要]目的 探讨低分子肝素联合阿司匹林预防髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成（DVT）的临床效果。方法 选取2016年1月～2017年12月我院收治的600例首次髋膝关节置换术患者作为研究对象，随机分为低分子肝素组（200例）、阿司匹林组（200例）和联合用药组（200例）。低分子肝素组采用皮下注射依诺肝素治疗，阿司匹林组采用口服阿司匹林肠溶片治疗，联合用药组采用皮下注射依诺肝素与口服阿司匹林肠溶片联合治疗。比较三组髋、膝关节置换术后的DVT发生率和症状性DVT发生率;比较三组手术前后血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原降解产物（FDP）;比较三组关节置换术后的并发症发生情况。结果 三组髋、膝关节置换术后的DVT发生率和症状性DVT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组手术前后的血红蛋白、血小板计数、PT及FDP比较，差异无统计学意义（P>0.05）;所有患者均未发生症状性肺栓塞或严重的出血性事件，无1例围术期死亡事件，未见切口感染及关节周围血肿发生。所有患者均无药物不良反应停药治疗。结论 阿司匹林、低分子肝素及联合应用阿司匹林与低分子肝素预防髋、膝关节置换术后下肢DVT的效果相当，患者应根据具体情况用药。
　　[关键词]关节置换术;深静脉血栓形成;阿司匹林;低分子肝素
　　[中图分类号] R687.4          [文献标识码] A          [文章編号] 1674-4721（2020）2（c）-0012-05
　　Clinical effect of low molecular weight Heparin combined with Aspirin in preventing deep venous thrombosis after hip and knee joint replacement
　　HA Cheng-zhi   WANG Kai▲   LI Wei   LI Hong-peng   WANG Da-wei
　　Department of Joint Surgery， Liaocheng People′s Hospital of Shandong Province， Liaocheng   252000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of low molecular weight Heparin combined with Aspirin in preventing deep vein thrombosis （DVT） after hip and knee joint replacement. Methods A total of 600 patients with first hip and knee joint replacement who were treated in our hospital from January 2016 to December 2017 were selected as the research subjects， they were randomly divided into the low molecular weight Heparin group （200 cases）， Aspirin group （200 cases）， and the combined drug group （200 cases）. The low molecular weight Heparin group was treated with subcutaneous injection of Enoxaparin， the Aspirin group was treated with oral Aspirin Enteric Coated Tablets， and the combined drug group was treated with subcutaneous injection of Enoxaparin and oral Aspirin Enteric Coated Tablets. The incidence of DVT and symptomatic DVT after hip and knee joint replacement among the three groups were compared. Hemoglobin， platelet count， prothrombin time （PT） and fibrinogen degradation products （FDP） among the three groups were compared before and after operation. The complications among three groups after joint replacement were compared. Results There were no significant differences of the incidence of DVT and symptomatic DVT after hip and knee joint replacement in the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in hemoglobin， platelet count， PT， and FDP among the three groups before and after operation （P>0.05）. There was no symptomatic pulmonary embolism or serious bleeding event in all patients， no perioperative death event， there was no incision infection and periarticular hematoma. There was no adverse drug reactions occurred in all patients. Conclusion Aspirin， low molecular weight Heparin， and the combination of Aspirin and low molecular weight Heparin have similar effects in preventing lower limb DVT after hip and knee joint replacement. Patients should take medicine according to specific conditions. 　　[Key words] Joint replacement; Deep venous thrombosis; Aspirin; Low molecular weight Heparin
　　深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），是静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的两种类型，是VTE在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式，其中DVT占VTE的2/3，是人工髋、膝关节置换术后常见的并发症，也是患者围术期死亡的原因之一[1]。尽管关节外科医生目前已经足够重视关节置换术后的抗凝治疗，预防DVT的发生，但据中华医学会骨科学分会2016年公布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》统计，人工髋、膝关节置换术后DVT的发生率依然为2.40%～6.49%[2]。人工关节置换术后如何有效的抗凝，进一步降低DVT发生率，是每位关节外科医生迫切需要解决的问题。2012年美国矫形外科学会临床实践指南中提出，阿司匹林也可以作为一种有效的预防VTE药物[3]。国内有研究显示，阿司匹林可以有效地预防关节置换术后DVT的发生[4]。但阿司匹林在国内仍然没有作為一线预防关节置换术后DVT的常规药物推广应用。阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物，能否增加低分子肝素的抗凝效果，进一步降低髋、膝关节置换术后DVT的发生率，仍需进一步研究。本研究旨在探讨低分子肝素联合阿司匹林预防髋、膝关节置换术后DVT的临床效果，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2016年1月～2017年12月我院收治的600例首次髋、膝关节置换术患者作为研究对象，随机分为低分子肝素组（200例）、阿司匹林组（200例）和联合用药组（200例）。最后符合研究标准的患者共498例，低分子肝素组164例，阿司匹林组158例，低分子肝素和阿司匹林联合用药组176例。三组患者的年龄、性别、体重指数（BMI）、髋膝关节及各种疾病并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），三组具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。
　　纳入标准：符合髋、膝关节置换手术标准[5]者。排除标准：术前经彩色多普勒超声检查发现DVT者;术前凝血功能检查，存在凝血异常者;有低分子肝素与阿司匹林用药禁忌证者;合并严重肝、肾功能障碍或精神疾病者。
　　1.2方法
　　所有患者均由同一组医生完成手术，均采用气管插管全身麻醉，全髋关节置换术采用后外侧入路，全膝关节置换术采用膝关节前方正中入路。围术期的处理根据《中国髋、膝关节置换术加速康复—围术期管理策略专家共识》进行，术后给予镇痛、补液、预防应激性溃疡、假体周围感染等治疗。
　　1.3 DVT的预防措施
　　所有患者术前根据Caprini评分进行评估，均属于极高危组，给予物理预防联合药物预防。低分子肝素组患者术后采用依诺肝素（深圳市天道医药有限公司，批号：20180035）预防DVT形成，剂量为4100 IU/次，腹部皮下注射，1次/d，术后12 h开始用药，治疗14 d。阿司匹林组患者术后采用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号：20171021）预防DVT形成，剂量为200 mg/次，口服，1次/d，术后12 h开始用药，治疗14 d。联合用药组患者采用依诺肝素+阿司匹林肠溶片，开始用药时间为术后12 h，依诺肝素剂量为4100 IU/次，皮下注射，1次/d，阿司匹林剂量为100 mg/次，口服，与低分子肝素的使用时间间隔为6 h，一般是夜间睡前服用，连续治疗14 d。
　　1.4观察指标及评价标准
　　比较三组髋、膝关节置换术后的DVT发生率和症状性DVT发生率;比较三组手术前后血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原降解产物（FDP）;比较三组关节置换术后的并发症发生情况。①所有患者术后第7天采用彩色多普勒超声筛查DVT发生率，判断DVT发生的标准[6]：静脉管径扩张明显，管腔不能被压闭;静脉管腔无回声或者低回声;静脉血栓段内完全无血流信号或极少量血流信号;静脉腔内血栓随着肢体挤压漂动或自由漂动;超声显示无血流信号或者不随呼吸的变化而变化。DVT发生率=彩超确诊DVT例数/手术总例数×100%;症状性DVT发生率=有DVT症状且彩超确诊DVT例数/手术总例数×100%。②关节置换术后的并发症包括术后切口周围血肿和切口感染发生例数。
　　1.5统计学方法
　　采用统计学软件SPSS 21.0分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布者，转换为正态分布后进行统计学分析;计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1三组患者髋、膝关节关节置换术后DVT发生率的比较
　　三组患者髋、膝关节置换术后的DVT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组患者髋+膝关节置换术后的DVT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。
　　表2   三组患者髋、膝关节置换术后DVT发生率的比较[%（n/N）]
　　2.2三组患者髋、膝关节置换术后症状性DVT发生率的比较
　　三组患者髋、膝关节置换术后的症状性DVT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组患者髋+膝关节置换术后的症状性DVT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。
　　表3   三组患者髋、膝关节置换术后症状性DVT发生率的比较[%（n/N）] 　　2.3三组患者关节置换术前后血红蛋白、血小板计数、PT及FDP的比较
　　三组患者关节置换术前后的血红蛋白、血小板计数、PT及FDP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组术后的血红蛋白水平低于术前，PT和FDP水平高于术前，差异均有统计学意义（P<0.05）;三组术后的血小板计数与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。
　　2.4三组患者关节置换术后并发症情况的比较
　　所有患者均未发生症状性肺栓塞或严重的出血性事件，无一例围术期死亡事件，未见切口感染及关节周围血肿发生。所有患者均无药物不良反应停药治疗。
　　3讨论
　　本研究结果显示，人工关节置换术后即使根据血栓预防指南采取正规抗凝措施（药物预防+物理预防），下肢DVT的发生率依然较高。为何本研究结果与国内大部分研究不一致，本研究的数据是否统计错误？本课题组经过反复多次核查病例原始资料，并与我院负责超声检查的医生沟通，最终未发现诊断错误、统计错误导致数据资料不准确的情况。分析以下原因与人工关节置换术后DVT的发生有关：①DVT的筛查时间不一致。本研究根据国外White等[7]的研究结果，人工关节置换术后7 d是DVT的高发期。国内简长春等[8]的研究显示，患者人工关节置换术后前3 d，体内是低凝状态，术后7 d达到高凝状态。结合以上数据资料，本研究选用术后7 d为筛查点。但国内大部分研究的时间点是术后3～7 d[4，9]。②DVT的诊断标准不同。DVT分为近端（腘静脉或其近侧部位，如股静脉）和远端（小腿肌肉静脉丛），一般出现症状的DVT均是近端的DVT及腘静脉、胫后静脉血栓，肌间静脉血栓较少出现临床症状[10]。国内大部分研究报告的DVT发生率应该是症状性DVT发生率，并未包括肌间静脉血栓[11-12]。若以症状性DVT的发病率为标准评价关节置换术后DVT的发病率，那么本研究结果，与《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[2]中的数据一致，人工髋、膝关节置换术后症状性DVT的发生率为5.68%～6.33%。
　　阿司匹林是传统抗凝药物，价格低廉，广泛用于动脉血栓的预防，以往较少在骨科术后应用，随着对阿司匹林研究的深入，其在静脉抗栓方面的臨床价值逐渐被关注。国内外不少研究肯定了阿司匹林在预防骨科术后下肢深静脉血栓方面的效果[3-4，13]。本研究结果显示，阿司匹林组的症状性DVT总发生率为6.33%，低分子肝素组为6.10%，两者比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示阿司匹林和低分子肝素对DVT的预防效果类似。有研究显示，同新型抗凝药物相比，口服阿司匹林可减少术后出血，阿司匹林能平衡出血的风险，降低术后假体周围感染的概率[14]。本研究结果显示，术后阿司匹林组血红蛋白平均含量高于低分子肝素组，但两者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在术后血肿及切口感染率方面也未见明显优势。阿司匹林服用方便，价格便宜，具有低分子肝素相似的预防关节置换术后DVT发生的效果，能够有效降低药占比例，节约医疗成本，适合临床推广[15]。
　　本研究结果显示，联合应用低分子肝素和阿司匹林预防关节置换术后DVT的发生率较单独应用药物预防DVT发生率有所降低，但三者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。虽然联合应用抗凝药物导致PT与FDP手术前后变化明显，改变了患者体内的凝血状态，但在降低DVT发生率方面无明显优势。联合用药也并未增加出血、感染等并发症的发生。人工关节置换术后DVT发生的原因是术中拉钩过分牵拉、过度牵引复位引发血管内皮损伤，导致凝血-纤溶系统激活，血液处于高凝状态，同时围术期的禁食、出血，术后活动少，增加血液黏稠度从而导致DVT的发生[16-17]。目前，遗传因素在DVT发生中的作用越来越引起人们的重视。研究显示，中国下肢DVT形成患者中，50%～60%存在抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）缺陷，其中以PS缺陷的发生率最高，而ATⅢ缺陷的发生率最低[18-20]。由于患者先天存在DVT的易感基因，导致抗凝药物不敏感，影响抗凝效果。即使术后增加抗凝药物的使用，也不能完全减少DVT的发生。精准的手术操作，恰当的补液，早期功能锻炼是减少人工关节置换术后DVT发生的必要条件。
　　随着我国人口老龄化的加剧，目前心血管疾病的发病率呈上升趋势。心脑血管疾病患者在接受抗凝或抗血小板药物治疗的同时如需行髋、膝关节置换术，如何平衡围术期的PTE和出血风险是医务工作者重视的问题[21]。术前应进行凝血功能评估或采用短期更换抗凝药物，改为桥接抗凝，以平衡血栓栓塞和出血风险，是提高手术安全的重要环节[22]。根据本研究结果显示，阿司匹林联合低分子肝素抗凝未增加出血、感染等风险。因此，本研究认为，伴有心脑血管疾病的髋、膝关节置换术患者，术后采用低分子肝素抗凝可以同时服用低剂量阿司匹林，不增加药物的不良反应。单独使用阿司匹林预防DVT时，需要增加阿司匹林的使用剂量同时联合物理疗法预防DVT发生。
　　本研究的局限性具体如下。①没有根据患者的年龄、BMI等DVT风险进行分层研究;②本研究只调查了术后第7天的DVT发生率，存在一定的片面性，未来应该结合术后凝血状态的改变，动态观察DVT的发生率，分析抗凝药物与血液中凝血因子、D-二聚体、DVT易感基因的相关性。
　　综上所述，阿司匹林、低分子肝素及联合应用阿司匹林与低分子肝素预防髋、膝关节置换术后下肢DVT的效果相当，患者应根据具体情况用药。
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　　（收稿日期：2019-06-05  本文编辑：刘克明）
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