BMI与心血管疾病死亡率的 剂量-反应Meta分析

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　　摘要 目的：研究体质指数（BMI）与心血管疾病（CVD）死亡率的关系。方法：计算机检索 PubMed、万方数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库（CNKI），收集关于BMI与CVD关系的研究文献，检索时限均2009年10月1日至2019年10月1日。由2位评价员独立篩选文献、提取资料并绘制漏斗图和采用Begg's 检验评估发表偏倚后，应用R语言3.5.1进行剂量反应 Meta 分析。结果：共纳入7篇文献，8个研究，Begg’s检验结果显示不存在发表偏倚（P=0.28）。随机效应模型Meta分析的结果显示，BMI最高组CVD死亡率明显高于对照组，差异具有统计学意义 [RR=2.38，95%CI（1.66，3.42），P<0.0001]。非线性剂量反应分析中随机效应模型具有统计学意义（χ2=34.56，P<0.0001）;对模型进行wald检验， BMI与CVD死亡率存在非线性关系有统计学意义（χ2= 18.8，P<0.00008）;以健康组（BMI=22.5）为对照，减少5个单位CVD死亡率的合并效应量及95%CI为1.1（0.99，1.22），CVD死亡风险增加10%;增加5个单位的合并效应量及95%CI在27.5、32.5、37.5处为1.09（0.96，1.25）、1.35（1.08，1.68）、1.73（1.38，2.18），CVD死亡风险分别增加9%、35%、73%。结论：现有结论证明，体重指数的升高或降低会增加心血管疾病死亡率。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
　　关键词 体质指数;心血管疾病;死亡率;Meta 分析;剂量反应关系
　　中图分类号  R54    文献标识码  B    文章编号  1671-0223（2020）02-033-06
　　Abstract   Objective To analyze the dose-response relationship between the level of body mass index and the risk of CVD mortality. Methods  We searched the databases of PubMed and CNKI， VIP and Wanfang to collect index and abroad published study for the relationship between body mass index and risks of CVD mortality from October 1st 2008 to October 1st 2018. Two evaluators independently screened literature， extracted data， drew funnel charts and used Begg's test to evaluate publication bias. After that， dose response Meta-analysis was performed using R 3.5.1. Results  A total of 7 papers and 8 studies were included. Begg's test showed that P = 0.28 and there was no publication bias. Meta-analysis of random effect model showed that CVD mortality in the highest BMI group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（RR=2.38， 95%CI 1.66 to 3.42， P<0.0001）. The stochastic effect model of non-linear dose response analysis has statistical significance， χ2=34.56，P<0.0001，Wald test showed thatχ2= 18.8， P < 0.00008. There was a non-linear relationship between BMI and CVD mortality. Compared with the healthy group （BMI=22.5）， the combined effect of 5 units of CVD mortality and 95% CI were reduced to 1.1 （0.99， 1.22）， and the risk of CVD mortality increased by 10%; the combined effect of 5 units and 95% CI were increased to 1.09 （0.96， 1.25）， 1.35 （1.08， 1.68）， 1.73 （1.38， 2.18）， respectively， at 27.5， 32.5 and 37.5. Increase by 9%， 35% and 73%. Conclusion  It has been proved that the increase or decrease of body mass index will increase the mortality rate of cardiovascular diseases. Due to the limitation of the quantity and quality of the included studies， more high-quality studies are needed to verify the above conclusions.. 　　Key words  Body mass index; Cardiovascular diseases; Mortality; Meta-analysis; Dose-response relationship
　　心血管疾病是全球首要疾病，包括缺血性心臟疾病、脑血管病和外周血管病，具有高发病率、死亡率和致残率的特点[1]。根据2016年最新全球性调查报告显示，从2006-2016年间，心血管病死亡率上升了14.5%， 心血管疾病在非传染性疾病中死亡率最高[1]。1948年，WHO将肥胖定义为一种疾病，并增加到国际疾病分类（ICD）中。现代医学认为肥胖不仅是一种疾病，更是一种危险因素。肥胖和超重可导致心血管疾病等在内的诸多疾病、并发症及过早死亡[2]。目前已有不少关于BMI与CVD死亡率的相关性研究，但是结果不尽相同。为此本研究采用Meta分析方法对国内外相关研究结果进行综合评价，以期得出BMI与CVD死亡率的剂量反应关系。
　　1  资料与方法
　　1.1  纳入与排除标准
　　1.1.1  研究类型
　　关于BMI与CVD死亡率的流行病学研究，包括队列研究和巢式病例对照研究。
　　1.1.2  研究对象
　　BMI至少分三层进行研究分析且未对年龄、性别进行分层研究。
　　1.1.3  结局指标
　　CVD死亡率。
　　1.1.4  排除标准
　　① 研究未对BMI进行分层，或层数太少不满足要求;② 研究对性别、年龄进行分层研究，无法获得整人群完成资料;③ 研究未提供BMI各层的总人数、死亡人数，或者不能提供完整的效应量资料;④ NOS评分小于等于5分;⑤ 未能获取全文，或重复、抄袭文献。
　　1.2  文献检索策略
　　计算机检索PubMed、万方数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库（CNKI），收集国内外关于BMI与CVD死亡率的研究文，检索时限均从2008年10月1日至2018年10月1日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：cardiovascular diseases、cardiovascular disease、body mass index、bodysize、obesity、overweight、adiposity、observational、cohort、longitudinal、human、humans、mortality、mortalities、death;中文检索词包括：心血管疾病、心血管病、心血管事件、人体质量指数、体重指数、体质指数、BMI、肥胖、超重、危险因素、死亡率、死亡风险。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
　　1.3  文献筛选及资料提取
　　由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂及志时间等;② 研究对象的基线特征，包括各组的总人数、纳入对象年龄、性别等。③ 偏倚风险评价的关键要素;④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
　　1.4  纳入研究的偏倚风险评价
　　采用NOS量表对研究从选择、可比性、结局三个方面进行评分，满分9分，大于5分为高质量文献[3]。由两名评价员绘制漏斗图和采用Begg's 检验评估发表偏倚。
　　1.5  源数据处理
　　① 若研究仅提供各层暴露水平范围，未提供平均值或中位数，则取闭合区间范围中点，对开放区间则根据相邻区间范围进行推算[4];② 研究未以最低剂量组为参照组，则根据Greenland和Longnecker提出的理论及Hamling等人研发的Excel宏以最低剂量组为对照进行数据转换，计算出效应量和95%CI[5-6]。
　　1.6  统计分析
　　采用R语言3.5.1软件进行Meta分析。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对纳入研究进行非线性剂量反应分析，并运用wald检验对模型进行非线性检验，绘制剂量反应关系曲线。
　　2  结果
　　2.1  文献筛选流程及结果
　　初检出相关文献46篇，经逐层筛选后共纳入了7篇文献8项研究[7-13]。文献筛选流程及结果见图1。
　　2.2 纳入研究的基本特征
　　纳入研究的基本资料见表1。利用excel宏对纳入研究进行数据转换，把每篇文献的最低剂量组设为对照组，结果见表2。
　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1 二分类Meta分析  共纳入8个队列研究，由于研究结果间存在统计学异质性（Q=284.89，P<0.0001，I2=92.6%），则采用随机效应模型Meta分析。结果显示，BMI最高组CVD死亡率明显高于对照组，差异具有统计学意义 [RR=2.38，95%CI（1.66，3.42），P<0.0001] ，二分类Meta分析结果森林图见图2。绘制纳入文献的漏斗图（图3）及应用Begg's法检验纳入文献的发表偏倚，结果表明不存在发表偏倚（P=0.28）。 　　2.3.2 剂量反应分析结果 本次研究使用限制性立方样条作为连接函数，剂量区间以5、35、65、95四个百分位数划分为5个区间，产生了5-2个非线性参数。由于研究结果中8个研究存在明显异质性（I2=92.6%），用随机效应模型进行合并是合理的，建立的隨机效应非线性回归模型是有意义的（模型χ2=34.56，P<0.0001）。利用predict函数，以健康组（BMI=22.5）为对照，减少5个单位CVD死亡率的合并效应量及95%CI为1.1（0.99，1.22），CVD死亡相对风险增加10%;增加5个单位的合并效应量及95%CI在27.5、32.5、37.5处为1.09（0.96，1.25）、1.35（1.08，1.68）、1.73（1.38，2.18），CVD死亡相对风险分别增加9%、35%、73%。对拟合模型进行非线性wald检验，结果具有统计学意义（χ2=18.8，P<0.0008），表明BMI与CVD死亡率存在非线性剂量反应关系。合并后的剂量反应曲线见图4。
　　3  讨论
　　本研究纳入了包括美国、东亚、南亚在内的队列研究，控制了包括吸烟、饮酒、性别、年龄等在内的影响死亡率的危险因素。结果显示，BMI与CVD死亡率呈非线性剂量反应关系。与正常组（BMI=22.5）比较，减少5个单位，CVD死亡相对风险增加10%;每增加5个单位，在27.5、32.5、37.5处死亡相对风险分别增加9%、35%、73%。说明肥胖是增加CVD死亡率的危险因素，且随着BMI的增加相对风险增加越明显，与既往研究结果基本相同。同时我们发现，在BMI低于正常范围时，同样会引起CVD死亡风险的增加，临床控制CVD死亡率时，不能单纯减少BMI值降低死亡风险，应把数值控制在合理范围内。
　　最近关于CVD死亡率的Meta分析多集中在吸烟、饮酒、饮食等方面，对于BMI与CVD死亡率的研究较少。陈宇等[14]在对涉及110万参与者的前瞻性队列的汇总分析中，观察到BMI与CVD死亡风险存在“U”形关联，总体CVD在BMI大于24.9时观察到死亡率的增加，这与我们的研究结果基本是一致的。在 Prospective Studies Collaboration （PSC）的研究中[15]，主要是来自西方国家的队列，BMI在20-40的范围内与冠心病死亡率呈正相关且大致对数线性相关。Aune D[4]对心房颤动与多种肥胖指标进行首次剂量反应分析，结果显示，BMI与心房颤动呈现非线性剂量反应关系，BMI每增加5个单位相对风险增加28%; 在所有地理位置以及白种人和非洲裔美国人中观察到BMI与心房颤动呈正相关，表明肥胖是人群中心房颤动的危险因素。在现有研究中同样有着不同结论，来自英国的Meta分析[16]结果显示，仅在年龄和性别调整模型中，BMI与CVD死亡率相关，在其他分析中均为发生，腹部肥胖而非BMI的测量与CVD死亡率的风险增加有关，BMI、腰围或腰臀比模型对心血管或总死亡率结果的辨别能力没有显著的差异。
　　我们研究的优点是纳入研究都是队列研究，能够得到有效的随访资料，同时在分析时能够调整年龄、性别、吸烟、饮酒等影响因数减少偏倚。研究的缺点是纳入的文献较少，而且尽管可以假设高BMI个体具有高脂肪量，但是BMI不能区分与肌肉相关的体重和与脂肪相关的体重。我们的研究无法评估腰围或腰臀比对心血管疾病死亡率的影响，同时，与所有的观察性研究一样，我们不能排除未测量或残留混杂的可能。
　　综上所述，BMI对CVD死亡率是存在影响的。
　　参考文献
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　　[2020-01-08收稿]
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