急性缺血性脑卒中大血管闭塞血管内治疗新进展

来源:用户上传      作者:郭旭 缪中荣

　　2019年6月，《Lancet Neurology》杂志发布了1990～2017年中国及其各省急性缺血性卒中的死亡率、发病率和危险因素，2017年全球疾病负担研究的荟萃分析：与1990年相比，尽管中国卒中的每10万人年龄标准化残疾调整寿命年（disability-adjusted life-years， DALYs）降低了33.1%，但卒中是中国寿命损失年的第一位死因，与缺血性心脏病一样成为中国疾病负担最重的疾病[1]。缺血性卒中占急性卒中的85%，其中大血管闭塞的急性缺血性卒中占20%[2]。
　　Campbell等[3]在2019年10月《缺血性卒中》新进展的综述中指出：再灌注治疗（包括静脉溶栓和机械取栓）是大血管闭塞的缺血性卒中行而有效的治疗措施，静脉溶栓可改善经灌注影像筛选时间窗为9 h或醒后发病卒中患者的预后，同样，血管内治疗已拓宽适应证人群，可显著降低6 h内及经灌注影像筛选发病24 h内大血管闭塞患者的致残性，可挽救脑组织的影像筛查是再灌注治疗的重要条件。
　　2019年10月，美国《急性缺血性卒中患者早期管理指南》（后简称指南）继2018年后再次更新[4]，2015年、2018年两版指南提出符合入选标准的急性缺血性卒中患者接受血管内治疗证据充分（I级推荐，A级证据），对早期时间窗（6 h内）[5]及经影像严格筛选的晚期时间窗患者机械取栓是有效的（6～16 h时间窗I级推荐，A级证据、16～24 h时间窗IIa级推荐，B-R级证据）[6]。2019年对2018版指南进行结构整合，指南中的重要变化：（1）依据ASTER研究[7]、Penumbra Separator 3D试验[8]、COMPASS研究[9]等新证据改写了推荐，对于符合标准的患者首选直接抽吸技术，其结果不劣于支架取栓术（I级推荐，B-R级证据）。（2）卒中患者血管内治疗过程中静脉注射糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的有效性及安全性仍不确定（IIb级推荐，C-LD级证据）[4]。
　　指南推荐来源于证据的更新和级别，仍然有许多研究热点值得探讨。
　　1 抽吸技术步步为营，稳坐机械取栓的一线治疗方法
　　从早期的再灌注导管（包括026，032，041等规格，Penumbra公司），到后期改进出现的3Max、5Max导管至ACE导管（包括060，064，068等），直到层出不穷的Catalyst 6和7、React 、SOFIA和SOFIA plus、ARC导管、Q 抽吸导管、JET-7、Vecta等，抽吸导管口径从0.6604 mm已经增加到1.8288 mm，以提高抽吸效力，增加血管开通率及患者良好预后率[10]。此外，部分再灌注导管除了大口径的设计，其柔软的头端提高了导管的顺应性及通过性，有报道SOFIA导管在无导丝导引情况下，直接达到血栓闭塞的血管近端，便于术者的操作，减少医生的学习曲线时间，降低术中因导丝或导管穿孔等并发症[11]。
　　Turk等[12]提出了早期直接抽吸首次再通ADAPT（A direct aspiration first pass technique，ADAPT）技术的初步经验，在37例患者的小样本研究中发现：接受ADAPT技术的急性缺血性卒中取栓患者，血管再通率（TICI 2b/3）可达75%，穿刺到TICI 2b的时间为28 min，死亡率为13.5%，这是早期抽吸技术的研究证据，奠定了抽吸技术发展的基石。
　　随后2016年Therapy研究[12]和2017年ASTER研究[7]结果显示：抽吸技术与一线支架取栓技术同样具有较高的血管开通率和90d患者良好预后率，由于ASTER研究为优效性设计，该研究主要终点：成功再通率≥2b，抽吸取栓组85.4%，支架取栓组为：83.1%，因此未能达到15%优效性结果的试验设计初衷。不仅如此，该研究中提示抽吸组患者与支架取栓组相比，使用了更多的补救措施（32.8% vs 23.8%， P = 0.05）。但在亚组分析中我们看到了抽吸组接触血栓到再通的时间较支架组明显缩短（13 min vs 22 min，P = 0.03），接触性抽吸可以做到更快地开通[7]。
　　2018年美国国际卒中大会上Late-breaking中汇报了COMPASS研究[9]，2019年3月，Turk等三位教授为主要研究者的COMPASS试验正式发表在《Lancet》杂志上。研究显示：与ASTER优效性设计不同，是非劣效性设计，主要研究终点提示90d患者功能预后ADAPT组不差于支架取栓组（52% vs 49%， P = 0.0014），次要重点分析显示：穿刺到TICI≥2b再通的时间ADAPT组明显短于支架取栓组（22 min vs 33min，P = 0.0194），術后造影检查提示了两组血管开通率相似（83% vs 81%，P = 0.75），研究结果支持直接抽吸可作为卒中患者一线支架取栓治疗的替代方案。安全性终点：两组间在90 d全因性死亡、所有颅内出血、症状性颅内出血[所有脑出血伴有美国国立研究院卒中量表（NIHSS）≥4分]、症状性颅内出血（SITS-MOST标准）两组间无统计学差异。费用终点提示：不论使用目录价格列表或是总供给链作为主、次数据来源，抽吸组患者耗材使用费用显著低于支架取栓装置组。可见，直接抽吸取栓作为首选的取栓技术，与一线支架取栓技术相比，患者90d功能预后不劣于接受支架取栓的患者。ADAPT技术的优势在于可带来更快的血管开通，费用相对较低[9]。
　　2018年《Lancet Neurology》杂志发表的一项关于Penumbra Separator 3D支架的研究，筛选北美25家医学中心的198名大血管闭塞LVO患者随机分为支架取栓器+抽吸联合组和抽吸组，本研究为非劣效性设计，结果显示：联合组和抽吸组分别有87.2%和82.3%的患者TICI（2-3），90d mRS为0～2（45.3% vs 45.8%），本研究结论为单纯抽吸并不劣于抽吸+3d支架联合治疗[8]。该研究为我们提供了重要的研究思路，从单纯支架取栓、单纯ADAPT抽吸取栓的研究，逐渐过渡到支架取栓结合抽吸技术联合使用，可能是今后临床研究和临床实践操作的热点和动向，以高效、简便地开通闭塞血管、增加患者的良好预后率。 　　2019年发表的PROMISE单臂研究，65.7%的患者应用了1.7272 mm大口径的抽吸导管，血管再通率及90 d患者良好预后率进一步提高[13]，见表1。
　　随着ADAPT抽吸技术临床证据的增多，2019年新指南改写了推荐：对于符合标准的患者首选直接抽吸技术，其结果不劣于支架取栓术（I级推荐，B-R级证据），抽吸技术与支架取栓共同成为急性缺血性卒中大血管闭塞的一线取栓技术。
　　2 糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的使用有效性及安全性尚不确定
　　糖蛋白IIb/IIIa抑制剂临床中常Off-lable使用，2019年指南推荐：卒中患者血管内治疗过程中静脉注射糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的有效性及安全性仍不确定（IIb级推荐，C-LD级证据）。
　　为了规范、合理地使用替罗非班，中国卒中学会、中国卒中学会神经介入分会、中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组联合发布《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》、《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识2019》给出了静脉内给予负荷剂量替罗非班0.4 μg/（kg·min），持续30 min（总剂量不超过1 mg），后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24 h[14]。推荐：替罗非班在桥接治疗或血管内治疗围手术期使用的剂量为0.1～0.2 μg/（kg·min），持续泵入不超过24 h（IIa级推荐，B级证据）[15]。
　　今后开展糖蛋白IIb/IIIa抑制剂在动脉粥样硬化性急性缺血性卒中大血管闭塞中的应用，需要大样本、前瞻性、平行随机对照试验，进一步验证静脉抗血小板药物使用的最佳时机、剂量，探讨药物使用的有效性及安全性，对指导临床标准化、个体化用药具有重要意义。
　　3 后循环大血管闭塞的急性卒中血管内治疗前景尚不明朗
　　临床大型随机对照研究集中在前循环大血管闭塞的患者，不可避免在临床中遇到的急性缺血性卒中后循环梗死患者，通常发病重，进展迅速，传统治疗预后差，但血管内治疗的有效性及安全性仍不明确。
　　2019年12月，南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）刘新峰教授发表在《Lancet Neurology》杂志即第一项关于后循环大血管闭塞取栓的BEST研究，此项随机对照试验旨在探讨血管内治疗对椎-基底动脉急性闭塞患者的有效性及安全性。研究显示：没有证据表明，機械取栓和标准药物治疗的两组患者90 d良好预后率有统计学差异，研究结果可能受到两组交互性较高、该试验样本量不足而提前终止的影响，后循环大血管闭塞的血管内治疗有效性及安全性仍需新证据。正在荷兰进行的BASICS 研究（NCT01717755）和国内开展BAOCHE研究（NCT02737189），或许会回答后循环取栓的关键问题。
　　4 轻型卒中和大梗死核心患者的血管内治疗证据尚不足
　　2019年指南中明确推荐：急性缺血性卒中患者筛选标准之一，即患者的基线NIHSS应≥6分， NIHSS低于6分者，机械取栓能否获益尚不确定（IIb，B-R），证据级别相对较低[4]。2019年9月MISTWAVE研究在《Neurosurgery》发表，该回顾性多中心队列研究并未显示出：与药物治疗比，轻型卒中患者接受血管内治疗独立功能预后及优良预后结局存在优势，而机械取栓显著增加了症状性颅内出血发生率。目前国际上轻型卒中的静脉溶栓或机械取栓研究还有：ENDO-LOW、IN EXTREMIS-MOSTE、TEMPO-2。
　　2019年7月《JAMA Neurology》正式刊登了Sarraj和Albers教授团队的SELECT研究，最后正常到发病24 h时间窗内的前循环大血管闭塞的患者经筛选入组，且患者ASPECTS评分< 6分（0-5分），或CT灌注成像（CBF较对侧降低至< 30%，且梗死核心≥50 cm3），入组的患者接受药物治疗+血管内治疗（62例），单纯药物治疗（43例），接受机械取栓患者组90 d具有更高的功能独立性（31% vs 14%， P = 0.03），但随着梗死核心增大、发病时间窗延长，患者可能的良好预后率会明显下降，尤其> 100 cc梗死核心的患者预后极差[16]。此外，大梗死核心缺血性卒中患者的血管内机械取栓正在进行的研究包括：IN EXTERMIS-LASTE、TNESION、TESLA、SLECT-2、RESCUE-Japan LIMIT3，期待着更新的研究结果为大梗死核心患者的急诊取栓治疗有效性及安全性提供重要证据。
　　5 直接取栓还是桥接治疗，我们静候佳音
　　目前，早期时间窗患者跨过静脉溶栓直接机械取栓的国际性研究有：SWIFT-DIRECT、MR CLEAN NO-IV、DIRECT-SAFE、DIRECT-MT，其中DIRECT-MT是海军军医大学第一附属医院上海长海医院牵头的临床试验，已完成患者的入组，这一研究可能是国际上最先公布的随机对照临床试验。这些临床研究将为急性缺血性卒中大血管闭塞患者的治疗策略提供重要指导。
　　综上，急性缺血性卒中大血管闭塞的血管内治疗证据链逐渐形成，但仍有诸多问题值得深入研究，如：患者筛选（24 h后时间窗、高龄、大脑中动脉M2/3远端栓塞的患者、动脉粥样硬化或心源性栓塞的评估等）、麻醉方式（清醒镇静或全身麻醉）、围术期血压管理（术中、术后血压控制）、费用/疗效关系、取栓策略[取栓装置选择（支架取栓、抽吸取栓、近端球囊导管单用或联合使用，动脉溶栓的补救措施]等。仍需要规范及设计严格的随机对照试验，以进一步明确急性缺血性卒中血管内治疗的有效性及安全性。
　　参考文献
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　　（收稿日期：2019-12-30）
　　（本文编辑：蒋爱敏）
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