维生素D的研究进展

来源:用户上传      作者:姜姗姗 孙曙光

　　 【摘要】 维生素D是一种类固醇激素，其经典作用是促进肠钙、磷的重吸收，继而入血维持钙、磷水平的平衡，同时促进骨的矿化，调节骨稳态，在治疗佝偻病、骨质疏松中起到重要作用。流行病学调查表明，目前维生素D缺乏已成为全球性问题，对维生素D的关注不断提高。近年来的研究表明，维生素D受体在体内多种细胞（成骨细胞除外）中表达，包括免疫细胞、胰岛β细胞，以及体内大多数器官，包括脑、心脏、皮肤，性腺，前列腺，乳房和肠道等。这些研究表明，维生素D的作用并不局限于调节骨骼和矿物质的稳态，还具有很多骨外作用，包括对肿瘤、心血管系统、自身免疫性系统、内分泌系统等的影响。维生素D的缺乏或不足，可导致多种慢性疾病的发生和发展，本文就现有维生素D的研究进展总结如下。
　　 【关键词】 维生素D 骨外作用 肿瘤 心血管系统 自身免疫系统 糖尿病
　　
　　 [Abstract] Vitamin D is a steroid hormone. Its classic function is to promote the reabsorption of calcium and phosphorus in the intestine， and then enter the blood to maintain the balance of calcium and phosphorus levels. At the same time， it promotes bone mineralization， regulates bone homeostasis， plays an important role in the treatment of rickets and osteoporosis. Epidemiological investigation shows that Vitamin D deficiency has become a global problem and the focus on Vitamin D is increasing. Recent studies have shown that Vitamin D receptors are expressed in a variety of cells in the body （except osteoblasts）， including immune cells， islet beta cells， and most organs in the body， including the brain， heart， skin， gonads， prostate， breast， and intestines. These studies suggest that the effects of Vitamin D are not limited to the regulation of bone and mineral homeostasis， but also have many extra-osseous effects， including effects on tumors， cardiovascular system， autoimmune system and endocrine system. The lack or deficiency of Vitamin D can lead to the occurrence and development of a variety of chronic diseases. This article summarizes the research progress of existing Vitamin D as follows.[Key words] Vitamin D Exoskeleton Tumor Cardiovascular system The autoimmune system DiabetesFirst-author’s address： Clinical Medical College of Dali University， Dali 671000， China
　　
　　 维生素D的发现源自20世纪初人们对佝偻病的研究，此后，维生素D与钙、磷、骨代谢的联系不断被发现。维生素D及其类似物的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。然而，目前维生素 D 缺乏已成为全世界的公共健康问题。全球人群血清25羟维生素D（25 hydroxyvitamin D，25OHD）的平均水平均较低，维生素D不足的发生率为30%～50%，全球近10亿人处于维生素D不足或缺乏状态。随着人们对维生素D缺乏的重视程度越来越高，学者们发现维生素D缺乏与许多疾病关联，20世纪80年代以后，逐渐开展了对维生素D的非钙作用研究，其在癌症、心血管疾病、糖尿病、自身免疫疾病和炎性反应等中的作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。
　　1 维生素D概述
　　 维生素D（vitamin D）是一种源自胆固醇的类固醇激素，在自然界存在的形式分为五种，其中影响人类健康的主要是维生素D2（麦角钙化醇），维生素D3（胆钙化醇）。其中，维生素D3（胆钙化醇）是维生素D的天然形式，由7-脱氢胆固醇在皮肤中产生。经紫外线照射后，7-脱氢胆固醇产生维生素D3前体，经历三个双键的温度敏感性重排以形成维生素D3。皮肤中维生素D的合成是维生素D最重要的来源，并且取决于紫外线照射的强度，这取决于季节和緯度。维生素D也可以从饮食中摄取。然而，天然含有维生素D的食物很少（包括乳制品和鱼油）。维生素D3本身没有生物活性，通过维生素D结合蛋白（DBP）在血液中运输，与血清中的维生素D及其代谢产物结合到肝脏。在肝脏中，维生素D在C-25处被羟基化，生成25羟基维生素D3[25（OH）D3][1]。25（OH）D3是维生素D的主要循环形式，半衰期为3周。由于它的半衰期很长，它在血清中的浓度是维生素状态最可靠的生物标志物之一。最后，这种分子在肾脏中转化为具有生物活性的形式的1，25-二羟基维生素D[125（OH）2D]，也称为降钙三醇。1，25（OH）2D进入靶细胞，与维生素D受体（VDR）结合发挥作用[2]。VDR是核受体的一个亚家族，在与视黄素X受体（RXR）形成异质二聚体后，作为转录因子进入靶细胞。一旦成为二聚体，该复合物与VDR元件结合，在目标基因的启动子区域或在远处的位点，正向或负向调节其表达。由于VDR几乎存在于所有类型的细胞中，它可能解释了其对不同组织的多种作用[3]。 　　2 维生素D与肿瘤
　　 维生素D的抗癌特性作为维生素D在癌症预防和治疗中的有益作用，已在流行病学和临床前研究中得到了观察，并提出了多种机制来解释其抗癌作用。越来越多的数据表明，维生素D可以调控肿瘤发生的整个过程，从肿瘤的发生到转移以及细胞与微环境的相互作用。这些机制包括调控细胞行为，如增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-间质转化（EMT），以及调控细胞-微环境相互作用，如血管生成、抗氧化剂、炎症和免疫系统。
　　 最初流行病学研究发现，紫外线照射可以作为维生素D浓度的替代品，并且世界上远离赤道的地区结肠癌和前列腺癌的发病率更高，从而表明维生素D缺乏是癌症的一个风险因素。随后的许多生态学研究，大多同意这一观点[4]。一项为期20年的前瞻性队列研究，纳入了3 818例澳大利亚人群，研究显示，血清25-羟基维生素D低于50 nmol/L结直肠癌的风险更高，而高于75 nmol/L患乳腺癌的风险更低;低水平维生素D与前列腺癌、肺癌无关以及与癌症死亡或癌症事件的总体风险无关[5]。这与合并队列分析和前瞻性研究的荟萃分析一致，这些研究均表明血清25（OH）D水平较低与结直肠癌风险增加相关[6-7]。Afzal等[8]在哥本哈根城市心脏研究的9 000多例患者中发现，维生素D水平与肺癌呈负相关。除其他抗癌作用外，体外研究表明1，25（OH）2D通过直接转录抑制和抑制芳香酶转录刺激因子，降低乳腺癌细胞芳香酶（将睾酮转化为雌二醇）的表达[9]。然而，关于补充维生素D对肿瘤的作用研究结果不尽相同;一项为期4年的随机双盲对照研究表明，在健康绝经后老年妇女中，与安慰剂相比，补充维生素D3和钙并没有显著降低患癌症的风险[10]。同样，一项美国为期5.3年的随机、安慰剂对照试验显示，补充维生素D并不比安慰剂降低侵袭性癌症事件的发生率[11]。一项包括10项试验的荟萃分析表明，补充维生素D显著降低了癌症总死亡率，但并未降低癌症总发病率[12]。
　　3 维生素D与心血管疾病
　　 有研究发现，维生素D通过多种机制在心血管保护作用中发挥重要作用，包括调节血压和血管平滑肌细胞功能，调节血管张力，维持健康的内皮细胞。研究发现维生素D能够通过cAMP反应元件进行肾素介导的基因转录，这可以刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并抑制肾素表达，从而导致血管紧张素Ⅱ的下调，从而抵抗血管壁内的炎性细胞和促炎分子，如单核细胞趋化蛋白-1、IL-6和IL-8。此外，维生素D可通过巨噬细胞和血管内皮细胞表达的VDR抑制动脉粥样硬化，长期低血清25（OH）D水平会增加心血管疾病的易感性。
　　 人体维生素D水平随季节波动，最低水平出现在冬季[13]，而冬季也是缺血性心脏病和心肌梗死（MI）发生率增加的时期[14]。在一项前瞻性的4年随访临床研究中，维生素D浓度低（<15 ng/mL）的人群患高血压的可能性是维生素D浓度高（>30 ng/mL）的3倍[15]。此外，文献[16]中，维生素D浓度低（<15 ng/mL）的受试者患心脏病的风险比浓度高的患者高60%。相同的数据表明，维生素D浓度低的受试者发生心梗的可能性是浓度高的受试者（>30 ng/mL）的两倍[17]。在以社区为基础的病例对照研究中，发现曾患心肌梗死患者平均25（OH）D3水平明显低于对照组（12.8 ng/mL vs 14.4 ng/mL，P=0.017，尽管两组都缺乏维生素D），该研究的作者得出结论，血清25（OH）D水平较高可预防心肌梗死，相对危险度为0.43，95%CI（0.27，0.69），血清维生素D3水平较高的人在四个季节的心肌梗死风险都有所降低[18]。在一项随机、安慰剂对照的绝经后妇女干预研究中，维生素D的补充被证明对动脉壁的弹性有益[19]。另一项研究证实，随着血清25（OH）D和1，25（OH）2D水平的升高，脉搏波速呈下降趋势（P<0.001）[20]。
　　4 维生素D与自身免疫性疾病
　　 几乎在所有的免疫细胞，包括活化的CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、中性粒细胞和抗原呈递细胞（APC），如巨噬细胞和树突状细胞，都发现了VDR，这促使人们认识到维生素D在调节免疫反应中的作用。已有研究表明，静息单核细胞和树突状细胞在细胞内表达VDR，而静息T淋巴细胞和B淋巴细胞表达很少甚至没有VDR。然而，当淋巴细胞激活时，VDR在T细胞中的表达增加了5倍[21]。VDR基因的等位基因变异与内分泌自身免疫性疾病的易感性有关。研究最多的VDR多态性是TaqI、BsmI、ApaI和FokI。自身免疫性甲状腺疾病风险与BsmI或TaqI多态性相关，而BsmI和FokI多态性与系统性红斑狼疮（SLE）风险增加相关[22]。VDR基因中的FokI多态性可能影响个体对糖尿病肾病的易感性[23]，而ApaI、BsmI和TaqI多态性可能是类风湿关节炎（RA）易感性的危险因素[24]。综上所述，这些数据表明，自身免疫性疾病和維生素D之间存在联系，而维生素D似乎对维持免疫平衡很重要。
　　 自身免疫性疾病的发病机制因素是遗传易感性、激素效应和环境因素的结合。低维生素D状态和VDR多态性已被认为是自身免疫疾病发展的重要环境危险因素。越来越多的证据表明，VDR多态性（特别是BsmI，ApaI，TaqI和FokI多态性基因型）与自身免疫性疾病的发病率增加有关，并且已经表明VDR与其配体之间的相互作用对先天性产生抗炎作用。免疫力和对适应性免疫的调节和免疫抑制作用。据报道，在一些自身免疫性疾病中维生素D水平较低，包括多发性硬化症（MS），1型糖尿病（T1DM），系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎（RA），炎症性肠病，甲状腺炎和自身免疫性胃炎[25-27]。然而，对于维生素D缺乏是否是该疾病的原因或更确切的后果并不清楚。
　　5 维生素D与感染相关性疾病 　　 最近的研究和荟萃分析发现，血清25（OH）D浓度降低与各种传染病发病率增加之间存在显着相关性，包括结核、急性呼吸道感染、疟疾和HIV。VDR和其他维生素D相关基因与许多细菌和病毒感染有关，包括结核，艾滋病，登革热，乙型肝炎和呼吸道合胞病毒。
　　 Ginde等[28]对18 883名志愿者评估了维生素D的血清浓度，该研究将维生素D的浓度与上呼吸道感染的发生相关联，得出结论，血清中维生素的浓度与这些感染的发生呈负相关。呼吸系统疾病[COPD（哮喘和慢性阻塞性肺病）]患者的相关性更强，补充维生素D可以降低上呼吸道感染的发病率，并降低呼吸道疾病的严重程度。Bergman等[29]发表了一项对11项安慰剂对照研究的荟萃分析，其中包括5 660例患者。这项荟萃分析评估了维生素D与安慰剂的补充和上呼吸道感染的发生率。在对11项随机对照试验进行评估后，荟萃分析得出结论，使用维生素D可能有效预防呼吸系统疾病。在一项纳入254例患者横断面研究中发现，与幽门螺杆菌阴性组相比，幽门螺杆菌阳性组血清25（OH）维生素D水平显着降低，25（OH）维生素D和幽门螺杆菌阳性的四分位数之间存在反向线性趋势。幽门螺杆菌阳性患者的比例随着25（OH）维生素D的四分位数增加而下降，维生素D缺乏在幽门螺杆菌阳性组中更常见，从而得出结论：维生素D缺乏可能与幽门螺杆菌感染风险增加有关[30]。Shalady等[31]做了一项前瞻性病例对照研究，以50例患有首发性发热性尿路炎的儿童为实验组，50名年龄和性别匹配的健康兄弟姐妹作为对照组，测定血清维生素D水平，得出结论，维生素D缺乏症（≤25 nmol/L）是儿童尿路感染的独立危险因素。
　　6 维生素D与糖尿病
　　 众所周知，2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病形式，伴有胰岛素抵抗，随后胰岛β细胞破坏;而1型糖尿病（T1DM）是遗传易感个体胰岛β细胞进行性自身免疫性破坏的结果。
　　 慢性炎症和胰岛素作用和分泌缺陷是导致T2DM的主要致病途径，并且维生素D被认为是影响其中的一种。T2DM被认为是低度慢性炎症状态，其特征是急性期蛋白和几种炎症标志物浓度增加，这些炎症介质以及脂肪组织炎症和脂肪细胞因子的分泌，可能导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。维生素D具有调节先天免疫和适应性免疫的作用，可预防炎性细胞因子的产生，减少T2DM患者的慢性低度炎症。此外，骨骼肌细胞中VDR的存在提示维生素D在肌肉组织葡萄糖稳态的主要调控系统中可能发挥作用。维生素D刺激人胰岛素受体基因的表达，因此对胰岛素作用调节和胰岛素反应性增强有影响。1，25（OH）2D3可增加过氧化物酶体增殖激活受体delta（PPAR-δ）基因的表达，有利于脂肪细胞的积累和脂肪酸氧化[32]，1，25（OH）2D3可以激活人胰岛素基因的转录，从而在胰岛素分泌中发挥重要作用[33]。据报道，大鼠中维生素D缺乏会降低胰腺胰岛素的分泌[34]。近年来的动物研究以及绝大多数观察性研究和荟萃分析表明，维生素D缺乏与发生T2DM的风险较高有关。此外，有研究发现长期维持最佳维生素D浓度有可能降低未来患T2DM的风险[35]，这为降低成年期和老年易感人群患糖尿病的风险提供了一种新的策略。然而，干预试验未能证实两者之间的因果关系。糖尿病前期是T2DM的初始可逆阶段，是疾病预防研究的“机会窗口”。已经有试验来评估维生素D补充在糖尿病前期个体中的潜在作用，但是结果不尽相同。最近一项纳入10项随机对照试验的荟萃分析表明，补充维生素D对糖尿病前期患者OGTT后胰岛素抵抗指（HOMA-IR）和2 h血糖浓度并无益处。然而，在基线血清25（OH）D<20 ng/mL的参与者中，OGTT后2 h血糖显著降低，这表明补充维生素D可能对糖尿病前期维生素D缺乏的个体有益[36]。
　　 T1DM的流行呈现南北梯度，赤道附近的国家登记的受影响者较少[37-39]，这导致了一种假说，即与气候有关的环境因素可能参与了该疾病的发病机制。此外，各種研究表明T1DM的发生具有季节性，特别是世界卫生组织（WHO）研究发现，全球发病率模式显示北半球和南半球出现冬季高峰和夏季低谷[40]。由于阳光照射在维生素D代谢中的重要作用，维生素D在T1DM发病机制中的作用已被推测。除了流行病学，还有一些生物学机制将维生素D与自身免疫联系起来，支持这一假说。另外，一些研究表明VDR多态性与1型糖尿病（T1DM）发病机制之间存在关联[41]。最近韩国一项研究显示，与健康对照组相比，T1DM患儿的维生素D水平较低，CYP2R1基因多态性与韩国T1DM的高风险有关[42]。一项旨在研究VDR基因多态性（Taq I和Apa I位置）与埃及人T1DM发病率之间关系的研究显示，糖尿病患者与对照组相比具有显着相关性，TaqI VDR多态性的基因型频率在T1DM患者和对照之间存在显着差异[43]。维生素D缺乏在血糖控制较差的T1DM患者中更为常见，而更好的血糖控制一直与较高的25（OH）D浓度有关[44-45]。这些观察已经被干预研究证实，其中发现补充维生素D可改善T1DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）[46]。
　　 综上所述，维生素D缺乏已成为全球性问题，它和肿瘤、心血管系统疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等的发生发展密切相关。但目前有关维生素D与机体慢性疾病之间具体的作用机制未完全明确，有待于进一步深入的基础研究和大样本的临床研究，为慢性疾病的防治提供理论基础和治疗措施。
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　　（收稿日期：2019-07-17） （本文編辑：周亚杰）
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