孤独症谱系障碍的代谢干预研究进展

来源:用户上传      作者:陈晓萍　章小雷

　　 【摘要】 孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种严重的发育障碍性疾病，其发病率在过去十年持续上升。除了药物治疗外，近几年来非药物治疗的方法越来越多，其中包括特殊饮食和补充剂在内的代谢干预，通常用于ASD的儿童。然而，这些干预措施如何影响代谢功能或ASD的核心症状确鲜为人知。本文就国内外相关文献加以概述，探讨了ASD核心症状中代谢的可能直接和间接作用，以及代谢功能障碍和营养缺乏的证据。同时还讨论了ASD患儿使用的一些最流行的饮食和补充剂，从而为ASD的防治提供一些新思路。
　　 【关键词】 孤独症谱系障碍 饮食 补充剂 代谢干预
　　 Progress in Metabolic Intervention of Autism Spectrum Disorder/CHEN Xiaoping， ZHANG Xiaolei. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -172
　　 [Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a serious developmental disorder that has been increasing over the past decade. In addition to medical treatment， there have been more and more non-pharmacological treatments in recent years. Metabolic interventions， including special diets and supplements， are commonly used in children with ASD. However， how these interventions affect metabolic function or the core symptoms of ASD is rarely known. This article provides an overview of relevant literature at home and abroad， exploring possible direct and indirect effects of metabolism in ASD core symptoms， as well as evidence of metabolic dysfunction and nutritional deficiencies. Some of the most popular diets and supplements used in children with ASD were also discussed to provide some new ideas for the prevention and treatment of ASD.
　　 [Key words] Autism spectrum disorder Diet Supplements Metabolic intervention
　　 First-author’s address： Graduate School of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.042
　　 孤独症谱系障碍（ASD）是指一组神经发育障碍，包括自闭症，阿斯伯格综合征（AS）和无特殊说明的广泛性发育障碍（PDD-NOS），ASD的新诊断标准侧重于两个核心领域：社交沟通障碍和受限制的利益/重复行为[1]。在过去的二十年中，自闭症的患病率一直在稳步上升，目前估计36例儿童中有1例患此病，其中男孩患ASD的风险比女孩高4倍[2]。ASD是一种多因素疾病，由环境、免疫、遗传和表观遗传因素等相互作用引起。现阶段，由于孤独症谱系障碍的病因尚未明确，治疗主要限于医学和精神病合并症的症状管理，包括癫痫发作、焦虑、注意力缺陷、睡眠障碍和胃肠道问题[3]。ASD的疗法包括药物和非药物干预。本文就孤独症谱系障碍的代谢干预研究进展进行如下阐述，旨在为临床提高对该病的诊治水平提供参考。
　　1 代谢对孤独症谱系障碍行为的影响
　　1.1 ASD认知功能障碍的机制 遗传学被认为在自闭症谱系障碍（ASD）的发展中起着关键作用，并且通过对患者、其家庭成员和对照者的遗传特征鉴定出了许多潜在的候选基因。越来越多的证据表明，广泛、轻度的突触功能障碍可能是ASD的核心症状[4-5]。ASD中鉴定的多个基因突变在突触蛋白中，并且ASD遗传形式的动物模型在兴奋性和抑制性突触功能中显示多个缺陷[6]。据报道，NRXN和NLGN家族蛋白在突触末端协同起作用，这两个基因都强烈暗示是ASD的风险基因[7]。Quartier等[8]发现NLGN3中的新型突变导致自闭症谱系障碍和认知障碍。在ASD患者中也已经报道了NLGN1点突变等[9]。临床上，ASD具有广泛的表型谱和广泛的病因，很难将其简化为单个基因和特定缺陷的水平。基因型-表型关系的多样性表明，许多不同基因变异之间的复杂相互作用以及环境影响最终导致与ASD相关的各种认知功能障碍。
　　1.2 具有ASD特征的原发性代谢紊乱 代谢可能在ASD的改变的认知中起重要作用，已知一些调节线粒体功能的基因显然是自闭症风险基因，影响神经元（例如线粒体）代谢功能的基因突变可能直接导致ASD患者亚群的突触功能障碍[10]。ASD的常见合并症也提示代谢和线粒体功能障碍。最严重的合并症之一是癫痫，ASD儿童的患病率为5%～38%，远高于普通人群的1%～2%[11]。在生化确诊的线粒体疾病患者中，癫痫发作率为35%～60%[12]，这表明可能存在常见的病因-病理学。同样，胃肠功能障碍是ASD的常见合并症[13]，在线粒体疾病中也很常见[11]。在这些情况下，如果技术上可行，纠正或调节线粒体功能可能会改善突触功能，增强个体学习和适应其环境的能力，从而改善ASD的症状和合并症。另外有研究发现，已知代谢紊乱和ASD中症狀的重叠现象，Frye等[11]回顾了六类可能表现出与ASD表型重叠的代谢紊乱，包括：能量紊乱，胆固醇，辅因子（如维生素缺乏症），氨基丁酸，嘧啶和嘌呤，以及氨基酸代谢，这种重叠可以解释当个体接受特定代谢替代疗法治疗时ASD显著消退的现象。 　　1.3 代谢对ASD的次要影响 代谢功能障碍也可能在ASD中起次要作用。一项关于遗传、环境与儿童ASD患病风险的研究发现，ASD儿童胃肠道症状频率显著高于对照组，与同组没有胃肠道症状儿童相比，那些经常腹痛、腹胀、腹泻、粪便评分较差，ASD儿童的社交退缩、刻板、多动及烦躁不安程度更严重，且胃肠道症状与疾病严重程度成正比[13]。有研究认为，这些症状的发生可能是肠道微生物菌群功能差异所致，如肠道菌群产生的代谢物影响神经信号的传递，导致胃肠道症状的发生[14]。然而，微生物组也可能通过以下方式促成ASD的全身代谢功能障碍：（1）吸收到血液中的不同细菌代谢物影响身体和大脑的下游细胞过程;（2）微生物组减少必需维生素的合成;（3）对免疫系统的影响[15]。在所有这些情况下，预期识别和治疗代谢功能障碍将改善ASD患儿的行为问题。
　　2 ASD的营养
　　 微量营养素对神经的发生和神经网络的发育有至关重要的作用，而快速发育的大脑更容易受到营养素缺乏的损害。研究表明46%～89%ASD儿童表现出营养挑战，这是一个与ASD密切相关的公共健康问题[16]。在一项有关ASD儿童饮食的研究中，53%研究对象在维生素C、铁、维生素D、烟酸、核黄素、维生素B6、钙和锌等营养素方面营养摄入不足[17]。另外，食物种类的摄入量非常狭窄。在正常儿童中，饮食摄入、神经发育、认知功能存在相互作用，饮食成分对中枢神经系统有直接作用[18]。因此，低营养素水平可能加重ASD儿童的临床症状，而关注ASD营养素的改善是康复的一个重要环节。
　　3 ASD的代谢干预和结果：特殊饮食和补充剂
　　3.1 不含麸质，不含酪蛋白的饮食 据报道，ASD患者中无麸质，无酪蛋白的饮食很受欢迎，通常缩写为GFCF饮食。这种饮食可能是相当严格的，因为它去除了大多数小麦和乳制品（除了一些没有酪蛋白的外来动物的牛奶，例如骆驼奶）。一项RCT（偏见风险高）报告表明，与普通饮食相比，使用GFCF饮食的儿童在沟通、抵抗交流、社交孤立、重复性或挑战性行为以及儿童整体障碍方面，父母评价显着改善（P≤005）[19]。然而一项大型随机对照试验发现，几乎没有证据表明遵循GFCF饮食有助于控制儿童和青少年的ASD症状[20]。除某些子域的例外，按标准量表测量，各组之间自闭症谱系障碍核心症状比较，差异无统计学意义（P>0.05）。因此，仍需要大型，高质量的RCT，由多学科团队参与，以进一步阐明遵循GFCF饮食（如果有）对ASD儿童的表现和功能结局的影响。
　　3.2 ASD的生酮饮食 生酮饮食（KD）是一种使用数十年的新陈代谢疗法，它是一种高脂肪，低碳水化合物的饮食，是治疗顽固性癫痫病的一种非常有效的非药物疗法，已被证明可通过多种机制增强线粒体功能，并影响可能解决ASD症状和合并症的其他分子靶标。在一项案例研究中，文献[21]报道了一个12岁的儿童，无麸质和酪蛋白的KD（主要由MCT组成的脂肪）治疗的自闭症和癫痫合并症，除了显著减少癫痫发作，饮食还解决了病态肥胖症，并改善了认知和行为功能。另有研究发现，与对照组相比，生酮饮食组组的自闭症治疗评估测试和儿童自闭症评定量表得分均显著改善，而与GFCF饮食组相比，生酮的认知和社交能力得分更高[22]。但生酮饮食的不良反应较多，且没有更多的证据支持，在没有进一步阐明风险和潜在益处的情况下，不建议对ASD患者使用生酮饮食，除非适用于治疗癫痫。
　　3.3 维生素 除其他干预措施（例如神经和心理干预措施）外，维生素被认为是自闭症谱系障碍（ASD）的最常用药物。一些研究人员指出，患有ASD的患者具有各种代谢和营养异常，包括硫酸盐化、甲基化、谷胱甘肽氧化还原失衡，氧化应激和线粒体功能障碍。有证据表明，补充维生素和矿物质可以支持这些基本的生理过程[23]。然而，一项大型研究发现，B6/Mg对改善ASD症状（七个RCT）没有帮助[24]。两个甲基B12的RCT报告了ASD严重程度的改善，但是对缺陷纠正的影响尚无定论。两项维生素D3的RCT均报告血清中平均25（OH）D水平升高，但行为结果不一致。使用维生素纠正ASD儿童营养不足并改善症状的最新证据很少。在决定服用补品作为改善ASD的安全有效替代方法之前，临床医生和家人应谨慎对待。
　　3.4 益生菌 由于肠脑相互作用，许多家庭和看护者对益生菌是否会改善ASD的胃肠道（GI）症状甚至行为和其他认知症状感兴趣[24]。Ng等[25]研究得出，益生菌对ASD的行为和胃肠道表现均有益。对于患有自闭症的儿童，建议使用益生菌（非药理学且相对无风险的选择）作为辅助治疗。然而，至于益生菌，仅有限证据能支持益生菌缓解ASD儿童的胃肠道或行为症状;两项双盲、随机、安慰剂对照试验发现，胃肠道症状和行为无明显差异[26]。尽管有令人鼓舞的临床前发现，但益生元和益生菌已证明在ASD儿童的GI或行为症状管理中总体疗效有限。
　　3.5 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的前药和谷胱甘肽的前体，谷胱甘肽参与氧化应激和清除自由基。研究发现，N-乙酰半胱氨酸可以有效缓解ASD儿童的烦躁症状（主要结局）[27]。关于次要结果，只有三分之二的研究发现社交认知，刻板印象和举止分量表显著改善[28]。Williamson等[29]研究了N-乙酰半胱氨酸对ASD的其他临床方面的影响，未发现阳性效果。这样，N-乙酰半胱氨酸对自闭症的影响临床特征需要进一步调查。因此，在向患有ASD者推荐该补充剂之前，需要进一步的疗效证据。
　　3.6 n-3多不饱和脂肪酸 n-3多不饱和脂肪酸是儿童自闭症谱系障碍（ASD）中最常用的补充和替代方法之一。Bent等[30]发现补充n-3多不饱和脂肪酸可减少ASD儿童刻板行为、不恰当的语言和极度活跃的行为。另有报告显示，n-3多不饱和脂肪酸和维生素D的共同補充是治疗ASD核心症状的潜在安全有效的治疗策略[31]。然而，Mankad等[32]则发现补充n-3脂肪酸对ASD儿童的行为、适应性及语言没有改善，不支持对年幼的ASD儿童补充大剂量的n-3多不饱和脂肪酸。 　　 綜上所述，从饮食和营养学角度而言，目前还没有确切证据说明ASD发病或核心症状与哪些具体营养素有关。需要进一步的研究来测试代谢和营养干预对治疗ASD核心症状的疗效。因此，在与家人和护理人员讨论可能的代谢或饮食干预时，要强调目前没有针对ASD患者代谢治疗的循证建议。
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　　（收稿日期：2019-10-09） （本文編辑：周亚杰）
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