新冠肺炎期间乳腺癌患者诊疗行为需做合理调整

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　　 新冠肺炎疫情发生以来，对包括乳腺癌在内的肿瘤患者诊疗产生了明显的影响，为帮助疫情期间肿瘤一线医生和受到疫情影响的乳腺癌患者制订科学、可行、合理的诊疗方案，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织全国相关领域专家编写了《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》（简称“指南”），该指南由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫教授担任名誉主编，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授担任主编。马飞教授在接受笔者采访时说，乳腺癌患者群体机体抵抗力较差，是新冠肺炎易感人群，疫情期间患者的诊疗行为需做合理调整，以更好地保障治疗安全，最大限度地降低感染风险。
　　合理调整诊断流程
　　 马飞教授首先介绍说，乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，每年发病约30.4万人，由于乳腺癌患者长期带瘤生存和接受化疗、放疗、手术、靶向治疗等，导致患者常处于全身免疫抑制状态，因此也具有更高的新冠肺炎感染风险，且在感染新冠肺炎后发生重症事件的风险更大。老年乳腺癌患者常伴有重要器官功能衰退或合并多脏器基础疾病，治疗耐受性差，更是需重点关注的新冠肺炎高危人群。
　　 马飞教授说，影像学检查是乳腺癌重要的诊断方法，疫情期间乳腺专科医师要全面综合考虑疫情防控、疾病诊疗和医疗资源可及等因素，合理选择影像学检查方法，严格依据疫情相关感染控制、诊断设备、场所消毒、卫生防护等规定规范化操作，降低医务人员和患者的感染风险和辐射风险。疫情期间乳腺影像学检查主要针对已出现乳腺相关临床症状、怀疑乳腺肿瘤的来院就诊患者，对无症状人群的乳腺癌筛查应暂停。
　　 马飞教授介绍，乳腺常用的影像学检查方法有乳腺X线摄影、乳腺超声和乳腺磁共振等，其中乳腺X线摄影和乳腺超声是首选的检查方法。乳腺磁共振被推荐用于疑难病例诊断、局部分期、保乳手术前检查及保乳术后随诊、腋窝淋巴结转移原发灶不明、新辅助治疗的疗效评估等。疫情期间建议将乳腺X线摄影和超声作为主要检查方法，乳腺磁共振检查由于检查时间较长，需要注射造影剂、检查空间相对密闭等局限性，可根据临床需求尽量减少使用，以降低感染风险。
　　 影像诊断报告及处理可根据乳腺影像诊断报告与数据系统（BI-RADS）进行诊断描述、病变分类和进一步建议。影像诊断BI-RADS 4类的病变按照常规规范处理并均建议活检，疫情期间临床医师可根据其不同的恶性可能性并综合临床资料，与患者沟通后做出最后诊疗决定。其中BI-RADS 4A的恶性可能性为2%～10%，绝大部分为良性病变，疫情期间乳腺专科医师和患者可根据临床特征、超声和X线综合影像结果酌情考虑延迟活检以减少感染风险;可通过短期随访密切关注病变的稳定性，建议1～3个月复查影像学，随诊过程中如出现肿块增大应及时就诊。此外，疫情期间病理诊断工作宜配合影像、手术室等科室防疫情况及工作安排，所有送检组织与细胞标本均应按潜在新冠病毒感染样本处理，尽量避免新鲜样本进入病理科。
　　手术应持谨慎态度
　　 马飞教授说，疫情期间乳腺外科手术存在新冠病毒播散的风险，且患者免疫力低下增加了新冠肺炎易感性，从而可能导致预后不佳。由于大部分乳腺癌恶性肿瘤发展并不迅速，其手术属于限期手术，可以适当延迟但有一定限度，是否延迟手术需要有针对性的制订个体化治疗策略。疫情期间无论是从保护患者的角度还是从保护医护人员安全的角度，对乳腺癌手术的抉择应持谨慎态度，指南建议借助网络多学科诊疗力量有的放矢地进行疫情下的乳腺癌规范外科治疗。
　　 马飞教授分别介绍说，对于临床考虑乳腺癌但未经病理确诊者，如果乳腺恶性肿块小或倾向原位癌且进展不快，可以每个月进行一次影响学评估，以避免手术和术后长时间出入医院造成感染或增加感染风险;对于临床可疑影像检查BI-RADS 分级4级及以上高度怀疑恶性的患者，特别是肿块较大（如局部晚期）或肿块短期进展较快者，在确保安全的情况下应尽快安排空芯针穿刺活检以明确诊断，通过线上或线下多学科会诊综合评估和制订治疗方案。疫情严重地区进行上述检查困难时应密切观察肿块变化，如果出现较快进展应及时就诊。
　　 对于已經穿刺确诊乳腺癌但30天内未开始治疗的患者，虽然有文献报道确诊乳腺癌后延迟手术大于2周可能导致生存期缩短，但多数学者认为短时间延迟治疗对生存时间影响甚微甚至可以被化疗校正，因此对于大部分确诊乳腺癌的患者来说手术酌情推迟30天是安全的。
　　 对于已经穿刺确诊但30天后仍未开始治疗的乳腺癌，大部分肿瘤直径3～5厘米，淋巴结阳性的人类表皮生长因子受体2（HER-2）过表达型或三阴性患者，以及有降低肿瘤分期可能保留乳房的患者都可以实施术前新辅助化疗;对于早期进展缓慢的受体阳性型乳腺癌亦可行术前新辅助化疗或新辅助内分泌治疗;对于术前已完成新辅助治疗且疗效较好，拟行手术的患者还可增加化疗次数或基于后续可能的维持治疗，予以内分泌治疗、靶向治疗或口服化疗并再适当推迟手术时机。
　　 对于新辅助治疗期间肿瘤出现迅速进展或肿瘤负荷较大，或出现肿瘤破溃伴出血或感染等危重情况需要手术干预者，经多学科会诊确认有住院指征后可收治入院。住院前应完成新冠肺炎相关筛查，排除新冠肺炎后方可入院完善术前准备和进行手术及围术期处理。
　　 马飞教授介绍，疫情期间乳腺癌手术适应证包括：排除新冠肺炎后且新辅助治疗过程中肿瘤进展迅速，可能失去手术机会的浸润性乳腺癌确诊患者;出现乳腺肿瘤破裂、大出血等危重情况者;排除新冠肺炎后且不符合新辅助治疗标准，且确诊时间超过30天的可手术浸润性乳腺癌患者;排除新冠肺炎后且无法进行新辅助治疗的可手术浸润性乳腺癌确诊患者。马飞教授强调，需严格遵守新冠肺炎疫情期间乳腺癌围术期处理流程，强化外科团队术前接受感染控制和预防方面的正规培训，所有相关医务人员都要正确使用个人防护用品;完善新冠肺炎相关筛查和排除，原则上一般不为新冠肺炎确诊患者实施手术，新冠肺炎疑似患者的手术时间应推迟至隔离观察期14天后。 　　制订个体化化疗策略
　　 马飞教授说，化疗是乳腺癌系统治疗的重要手段之一，疫情期间既要考虑患者感染新冠肺炎的风险，又要最低限度地保障患者化疗效果，因此要根据乳腺癌分期、类型、复发或进展风险以及患者机体功能状态，以及当地疫情情况，患者可能出现的化疗不良反应和可能获益程度等准确把握化疗适应证，制订合理的个体化化疗策略，其中包括化疗方案、化疗药物、药物剂型、给药途径、化疗开始时间、化疗间隔时间、化疗疗程及化疗不良反应的预防和处理等。
　　 对于需要术后辅助化疗的患者，术后辅助化疗时间可适当延迟，乳腺癌术后至辅助化疗时间应根据乳腺癌分子分型和临床分期区别对待。如对于HR阳性/HER-2阴性预后较好的早期乳腺癌患者，辅助化疗开始时间延迟至术后90天，与30天内开始并无差异。同时要调整化疗强度，优选相对“温和”方案，不建议强烈化疗，避免使用发生中性粒细胞减少性发热概率大于20%的高风险方案。HR阳性低位患者化疗豁免，中危患者内分泌强化，高危患者适时内分泌治疗前移，治疗过程中适时调整化疗强度和加大化疗间隔，严格计算化疗剂量。
　　 马飞教授介绍，指南建议疫情期间新辅助化疗的调整策略是：一、不建议剂量密集和三药联合方案，不建议在新辅助化疗期间采用中性粒细胞减少性发热概率大于20%的高风险方案;二、新辅助化疗有效的患者手术时机可适当延迟;三、新辅助化疗有效或结束后暂时无法手术者，应结合分子分型通过强化靶向治疗或内分泌治疗，选择温和的可替代的化疗方案巩固前期治疗效果;四、新辅助化疗无效的患者如手术无法进行或不宜进行，需要及时调整方案，可适当参考晚期乳腺癌化疗及靶向治疗策略。
　　 对于转移性乳腺癌的化疗指南建议此类患者是否需要化疗，应综合考虑当地疫情严重程度、肿瘤负荷、疾病发展速度、无病间期或无进展间期长短、肿瘤分子分型、有无伴发疾病、患者机体功能状态、既往治疗敏感性和不良反应等因素;是否选择延迟或暂停化疗要视肿瘤负荷和进展速度决定，肿瘤负荷轻且无明显症状者可考虑暂停或者延迟化疗，病情稳定的患者可采取分子分型指导下的靶向治疗、内分泌治疗、节拍化疗等分层维持的治疗策略，疫情期间转移性乳腺癌化疗方案的选择原则上遵循相关临床诊疗指南的推荐。同时，接受化疗的患者应在化疗后7～10天复查血常规，如发现中性粒细胞减少需在当地门诊治疗并自行体温监测。如果在化疗期间出现发热症状，需认真排查是化疗导致的粒细胞减少引起的发热，还是感染新冠肺炎后导致的发热。
　　 马飞教授介绍，节拍化疗是一种低剂量、高频次、短间歇给药的化疗模式，这种模式可长时间维持化疗药物在较低剂量但在有效浓度范围内，有利于减少药物不良反应，改善患者生活质量，延缓耐药时间。节拍化疗导致的骨髓抑制、低蛋白血症等不良反应发生率较低，对患者自身免疫力影响相对较小，有助降低感染风险。由于节拍化疗往往采用口服化疗药，通过居家服药即可完成治疗，减少了门诊输液和住院概率，进一步降低了院内交叉感染风险，疫情期间节拍化疗具有明显的优势。
　　合理调整其他治疗措施
　　 马飞教授说，放疗在乳腺癌综合治疗中发挥着重要的作用，多数患者在术后都需进行辅助放疗，以降低复发风险和改善生存，新冠肺炎疫情期同样也给乳腺癌放疗治疗带来了极大的挑战，放疗科医生需根据已有临床证据，在不降低疗效的基础上做出有利于减少感染风险的放疗决策。首先，对于术后局部复发风险低的患者，放疗虽然可以降低复发风险但不能进一步提高生存率，此类低位患者可在有效全身治疗的基础上考虑豁免放疗。第二，乳腺癌术后放疗延迟对疗效有多大影响尚无定论，对于术后无化疗指征的患者通常术后8周内给予放疗，但也有研究认为术后12周内开始放疗并不影响疗效。越来越多的研究发现对于需要术后放疗的患者，放疗延迟不如化疗延迟对患者的疗效影响大，建议先开始化疗。乳腺癌术后放疗传统方式是采用常规分隔模式，疗程一般需要5～6周，大分隔放疗方式增加了单次放疗剂量，减少了放疗次数，缩短了疗程，在多数情况下大分隔放疗可取得与常规分隔放疗相同的疗效，且不增加不良反应。但对于改良根治术后放疗，目前指南尚未推荐大分隔放疗。
　　 内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和解救治疗的重要治疗手段，在早期和晚期乳腺癌治疗中均占有重要地位。疫情期间对已确诊但无条件进行择期根治术，或未能按时进行新辅助化疗的HR阳性患者，新辅助内分泌治疗是理想的治疗选择。既往研究表明，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的临床反应率相当且保乳率更高，与其他新辅助治疗相比，新辅助内分泌治疗药物毒性更小，安全性更好。此外，因疫情影响未能按时进行辅助化疗的患者应及时调整用药顺序，提前进行辅助内分泌治疗，疫情结束后再根据肿瘤进展情况进行辅助化疗。延长生存时间是晚期乳腺癌患者的最终治疗目标，疫情期间以内分泌治疗为基础的治疗方案能够减少患者医院感染机会，是晚期HR阳性乳腺癌患者的合理选择。
　　 马飞教授介绍，指南推荐疫情期间靶向治疗的合理化调整策略是：对于临床诊断为≥T2或≥N1的HER-2阳性早期乳腺癌，可进行新辅助抗HER-2靶向治疗;HER-2阳性乳腺癌术后适合辅助靶向治疗的，应进行辅助抗HER-2靶向治疗;HER-2阳性转移性乳腺癌一线首选紫杉类药物化疗联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗，一线治疗有效者如条件允许可继续原方案治疗; HR阳性患者绝经后或绝经前接受卵巢抑制或切除的一线内分泌治疗，优先选择AI联合CDK4/6抑制剂、氟维司群或氟维司群联合CDK4/6抑制剂。肿瘤免疫治疗近年来受到广泛关注，肿瘤免疫治疗方法包括细胞因子、干扰素α-2b、以T细胞为靶点的免疫治疗如免疫检查点抑制剂（ICIs）、溶瘤病毒和疫苗等，其中ICIs是近年来肿瘤免疫治疗领域最重要的进展，目前ICIs在乳腺癌治疗中主要使用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，但临床研究数量和病例数均相对较少，在肿瘤免疫治疗中要高度重视安全性管理，减少免疫相关不良事件。
　　 马飞教授最后强调，无论是否处于疫情期间，乳腺癌患者更需做好自我保护性隔离和防护措施，新冠肺炎传染性较强，患者应加强自身卫生工作，居家休息，避免到人群聚集的地方。新冠肺炎以呼吸道飞沫传播和接触传播为主要传播方式，建议所有乳腺癌患者居家时需保留独立的空间，注意开窗通风。生活规律，避免过度饮酒、过度疲劳，保持心情愉快，注意保暖，每日监测体温。家中可使用75%浓度的乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸等脂溶剂进行消毒，紫外线消杀也杀灭活病毒。避免接触野生动物、生病的动物或变质的肉类。可在家中进行适度活动，增强免疫力。如患者家中有疫区直接或间接接触史的家属，家属隔离期内应避免和乳腺癌患者接触。患者应减少不必要的外出，如必须外出务必佩戴符合要求的口罩，回家后认真洗手。由于在病例中均在粪便中检测出新冠病毒，新冠病毒存在潜在粪—口传播的可能，患者日常生活中需注意饮食洁净，不吃生食及生水，保持良好的手卫生。
　　专家简介
　　 马飞，主任医师，教授，博士生导师，现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任。国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会秘书长，国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委，国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长，中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委，中国抗癌协会整合腫瘤心脏病分会副主委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长等。承担国家自然科学基金、“863”等多项国家级重大科研专项，在JCO等国内外著名杂志发表学术论著60余篇，编译肿瘤学专著13部，获得国家科技进步奖二等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖等省部级以上科技奖励9项，获国家专利授权4项，获“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
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