他汀类药物的作用机制及应用研究进展

来源:用户上传      作者: 廖开历

　　[摘要] 他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。
　　[关键词] 他汀；作用机制；心血管疾病；进展
　　[中图分类号] R972+.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）03（a）-0015-02
　　
　　The effect of mechanism and application research progress of Statins
　　LIAO Kaili
　　The First People′s Hospital of Hechi City in Guangxi Zhuang Autonomous Region, Hechi 546300, China
　　[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.
　　[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress
　　
　　他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。本文将他汀类药物的作用机制及应用研究进展进行综述。
　　1 他汀的药物作用机制
　　随着人们生活质量的提高及饮食结构的改变，以动脉粥样硬化为基础的心脑血管疾病将逐年增加[2]。他汀类药物成为冠心病的治疗和预防中不可或缺的一部分[3]。近年研究发现，他汀类药物不仅可有效降脂，且还具有抗炎、免疫抑制、抗血小板聚集、改善血液流变学等作用。他汀类药物可能在修复受损血管、恢复血管内皮完整性、减轻炎性反应、稳定斑块、扩张血管以及抗心律失常等方面也发挥着关键作用[4-5]。
　　2 他汀的调脂作用及应用
　　2.1 在动脉粥样硬化中的应用
　　动脉粥样硬化（AS）一般发生在心、脑、肾等重要器官的肌性动脉上，导致严重的结构和功能改变，并造成严重的后果。研究证实，动脉粥样硬化的发生与体内血浆脂蛋白中的胆固醇浓度密切相关，而体内大部分的胆固醇为自身合成，少量为从食物中摄取，因此减少体内胆固醇的合成是治疗AS的关键所在。他汀药物可明显减少人体肝细胞内的胆固醇合成，进而刺激LDL受体上调，促进细胞对胆固醇的摄取，总体减少血浆中血脂的浓度。有研究表明，他汀类药物可以阻止LDL-C的浓度升高所引起的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉斑块的进展[6]。他汀药物对亚临床性动脉粥样硬化病变也有延缓作用，且可以使血管易损斑块稳定化，间接的减少脑卒中的风险。
　　2.2 在增加斑块稳定性中的应用
　　血浆中LDL-C的浓度与斑块的回缩密切相关，降低LDL-C浓度可以逆转动脉粥样斑块。内皮细胞的损失是斑块形成的始动因素，他汀类药物可诱导内皮祖细胞的增殖、促进内皮修复，而使冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩[7]。他汀类药物可降低血管内膜表面的巨噬细胞数量及活性，使斑块稳定，降低斑块的易损程度，降低血栓形成的风险。
　　2.3 在急性冠状动脉综合征中的应用
　　研究表明阿托伐他汀可抑制炎症反应，降低不稳定型心绞痛患者炎症始动因子的释放。大量的炎症细胞因子可促进心肌细胞的凋亡、降低收缩能力，他汀药物可抑制C反应蛋白和减少炎症因子释放的作用，降低疾病的发生率。他汀类药物可通过抑制细胞中的信号转导，如TLR-4介导的免疫炎症反应途径，从而降低了IL-18和高敏CRP的表达，抑制斑块的破裂和血栓形成，从而达到稳定斑块改善临床预后，是防治ACS的目的。
　　3 他汀的非调脂作用及应用
　　3.1 在抗心律失常中的应用
　　临床试验证实，过度表达的肾素-血管紧张素可诱导心房肌细胞的凋亡而导致心房纤颤的发生，他汀药物可有效抑制肾素-血管紧张素的活性从而减少心房纤颤的发生。另一方面，心房纤颤与动脉粥样硬化之间也存在着密切的关系，他汀药物同阻止泡沫细胞的形成、降低动脉内膜的厚度使斑块稳定和缩小，阻止心律失常的发生[8]。他汀类药物减少心房纤颤发生可能是通过改善冠脉供血、调节自主神经功能以及减少炎症反应等。尽管他汀药物在抗心房纤颤的作用得到临床肯定，然而目前仍未将其作为一线抗心律失常药物，还需大量的前期和临床试验研究。
　　3.2 抗心力衰竭中的应用
　　慢性心力衰竭（CHF）是临床大部分心血管疾病的严重后果，其病死率极高。心力衰竭的发生主要与心肌纤维化相关，尽管目前他汀药物在临床用于治疗CHF尚不多，但是他汀药物在抗心肌纤维化中的作用已经引起人们的关注。Lacut K等[9]研究发现他汀药物可改善人的内皮功能，这种功效与降胆固醇作用无关。其机制可能与 LDL-C的降低和该类药物的抗氧化特性有关。有研究显示，辛伐他汀在治疗高危冠心病的过程中，可明显减低新发心力衰竭的概率[10]。关于他汀类抗心力衰竭治疗的机制，其机制可能涉及到其抗炎作用、抑制血栓形成以及抗氧化作用等[11]。
　　3.3 在冠状动脉介入治疗中的应用
　　他汀药物在动脉介入治疗中的应用是其长期临床应用中的新发现，越来越多的学者发现早期他汀药物的可减轻经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后心肌损伤的作用。尽管多年的实践证明PCI在治疗冠状动脉粥样硬化中疗效显著，但是近来发现PCI有导致心肌损伤及术后心肌梗死的危险。有研究显示，早期他汀的使用对急性冠脉综合征患者的心肌具有保护作用，从而减少PCI治疗中不良血管事件的发生[12]。PCI导致不良血管事件可能是由于在治疗过程中导致胆固醇脱落、细胞凋亡小体形成以及炎症细胞大量释放等，术前大剂量应用他汀药物可集聚在血管内的斑块上，并产生抗炎、抗氧化、抗血栓形成以及斑块稳定等作用来保护心肌。近期有研究显示他汀药物也能降低细胞黏附分子数量、阻止炎性细胞聚集和改善内皮功能。
　　综上所述，他汀类药物除降脂作用外还有抗炎、稳定斑块、改善内皮细胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反应等效应，是防治冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的重要药物。然而，随着研究的深入，今后他汀类药物可能在其非调脂性治疗中具有更广阔的前景。

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　　（收稿日期：2011-11-04）

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