产后并发血栓性血小板减少性紫癜1例报告及文献复习

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　　关键词：产后;血栓性血小板减少性紫癜;血浆置换
　　中图分类号：R554.6                                 文献标识码：B                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.065
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0189-03
　　血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是临床罕见的急性严重性疾病，起病急骤，病情凶险，如果不治疗，死亡率高达90%[1]。TTP临床常表现为“三联征”：微血管性溶血性贫血、进行性血小板减少、中枢神经系统症状，或“五联征”：三联征加发热及肾脏损害。TTP病因迄今不明，目前认为可能与感染、妊娠、药物、免疫、肿瘤等因素有关[2]。>70%的TTP病例发生在女性中，其中45%发生在育龄期[3]，但目前孕产妇合并TTP国内外报道甚少，临床诊疗中尚未得到足够重视。2017年5月我院产科收治1例产后合并TTP病例，现结合文献复习报道如下。
　　1临床资料
　　患者26岁，因“停经39周+6天，阴道见红1天”，于2017年5月20日入院待产。孕前无任何急慢性病史。孕期在当地妇幼保健机构定期行产前检查，多次血常规检查均在正常范围，无妊娠合并症及并发症。入院检查：T 36.8℃，P 78次/min，R 21次/min，BP 122/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，无贫血貌，全身体格检查未见异常，宫高34 cm，腹围97 cm，胎心率150次/min。入院常规化验血、尿常规正常，红细胞3.95×109/L，血红蛋白122 g/L，红细胞压积39%，血小板279×109/L，白细胞9.4×109/L，尿蛋白（-），肝肾功能正常。B超：胎儿双顶径9.6 cm，胎盘成熟度Ⅲ级。患者于5月21日自然临产，当天下午因“胎儿宫内窘迫？”行“子宫下段剖宫产术”，手术顺利，分娩一活男婴，术中产妇生命体征平稳，子宫收缩良好，出血200 ml，安全返回病房。
　　剖宫产术后前3 d无特殊，血性恶露少，无异味。体温37.2℃。术后第2天复查红细胞3.50×109/L，血红蛋白120 g/L，红细胞压积35%，血小板210×109/L，白细胞13.2×109/L。术后第4天（即发病第1天），患者体温38.5℃，检查咽部无充血，扁桃体无肿大，心肺听诊无异常，双乳房无肿胀，腹部切口无红肿渗液，宫底脐下2指，无压痛，恶露少，无异味。当天复查血常规，红细胞2.80×109/L，血红蛋白91 g/L，红细胞压积25%，血小板6×109/L，白细胞7.23×109/L。追问患者病情，孕前、孕期及产后均无牙龈出血，无鼻出血等出血倾向，全身皮肤未见出血点及瘀斑。术后第5天（即发病第2天）体温波动于37.5～38.5℃，红细胞3.01×109/L，血红蛋白93 g/L，红细胞压积27%，血小板7×109/L，白细胞6.01×109/L，Rous试验（-），Coomb's试验（-）。术后第6天（即发病第3天）患者主诉乏力，体温仍波动于37.4～38.5℃，精神略差，贫血貌，巩膜无黄染，肌肉注射针眼处可见瘀斑，腹部切口愈合良好，宫底脐下3指，无压痛，恶露少，无异味，尿色清。红细胞2.40×109/L，血红蛋白75 g/L，血小板20×109/L，网织红细胞0.20×1012/L，凝血酶原时间和纤维蛋白原均正常。妇科子宫附件彩超未见异常。术后第7天（即发病第4天）患者主诉面部发麻，言语不利，并呈进行性加重，阵发性神志不清，对答不清，情绪烦躁，当晚出现意识不清，呼之不应，体温40℃。急诊头颅CT检查：左侧扣带回区小片密度稍低。进一步头颅MRI：①右侧基底节区异常信号，少许出血可能;②左侧基底节区和双侧半卵圆中心异常信号，急性期脑梗塞。复查乳酸脱氢酶2770 U/L，直接胆红素9.3 μmol/L，总胆红素35.5 μmol/L，尿素氮8.7 μmol/L，肌酐85.7 μmol/L，抗心磷脂抗体（-），风湿免疫全套抗体（-），ADAMTS13活性2.0%（65.0%～135.0%）（<10%提示严重缺乏），ADAMTS13抗体阳性。外周血涂片见红细胞碎片和晚幼红细胞，成熟红细胞大小不等。骨髓穿刺报告：①骨髓细胞增生极度活跃;②粒∶红=0.55∶1，红系统比例增高，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小不等，可见红细胞碎片;③血小板少见，巨核细胞易见。
　　考虑血小板快速、急剧降低，溶血性贫血进行性加重，于发病第1天血液内科会诊后开始每日地塞米松10 mg以及丙种球蛋白20 g静脉滴注。发病第4天全院大会诊讨论，诊断为“产后血栓性血小板减少性紫癜”，考虑其病情严重，死亡率高，迅速转至本院重症监护病房，行血浆置换治疗，同时加大激素用量，抗生素预防感染，各脏器支持营养治疗。甲基强的松龙口服40 mg，1次/d，地塞米松口服5 mg，1次/d，丙种球蛋白20 g/d静脉滴注，共5 d。在隔日血浆置换2次后，患者逐漸恢复意识，继续以上治疗，随后1周，血红蛋白和血小板逐渐上升，体温逐渐下降至正常范围，术后18 d ADAMTS13活性19.0%（65.0%～135.0%），ADAMTS13抗体：阴性。术后22 d ADAMTS13活性55.0%，ADAMTS13抗体阴性。同时复查外周血涂片：①红细胞大小不等，可见破碎红细胞，占18%;②血小板散在，聚集易见。随后患者转入本院血液内科病房进一步巩固治疗，逐渐延长血浆置换间隔时间，患者生命体征及各项辅助检查指标逐渐恢复正常，于产后1个月康复出院，院外继续药物治疗：甲基强的松龙40 mg/d，每周减2片，最后10 mg维持。出院后定期随访1年，相关化验指标均未见明显异常。 　　2讨论
　　2.1发病机制  TTP属于血栓性微血管病，发病率低，临床罕见。TTP可分为先天性和获得性两大类，先天性TTP与血管性血友病因子裂解酶（vWF-CP）活性缺失有关，该酶又称为ADAMTS13，在TTP发病中起病因学作用，其基因定位于9号染色体长臂（9q34），若其突变，使vWF-CP缺乏，可导致先天性TTP。而获得性TTP患者体内存在抗ADAMTS13抗体，使其活性降低，导致积累过多超大的vWF多聚体，从而触发病理性血小板聚集，形成血小板微血管血栓，导致TTP。获得性TTP可能与感染、妊娠、药物、免疫、肿瘤等因素有关[2，3]。
　　2.2临床表现  TTP典型临床表现为：①血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，严重者颅内出血;②微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，外周血涂片中见碎裂的红细胞（头盔状细胞、三角形红细胞、形状扭曲的红细胞）伴溶血的证据（血红蛋白水平降低，幼红细胞增多，网织红细胞数增高，血清乳酸脱氢酶水平增高）;③肾脏损害：肉眼血尿不常见，重者因肾皮质坏死最终进展为急性肾功衰;④发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度;⑤神经系统改变：包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至昏迷，其特点为症状变化不定，初期为一过性，部分患者可改善，亦可反复发作[4，5]。
　　2.3诊断依据  典型TTP确诊需包括临床症状、典型血液变化、ADAMTS13活性明显降低，并排除其他相关疾病。①诊断依据：血小板减少，微血管病性溶血贫血，中枢神经系统异常，具备以上三项合称TTP三联征;②其他诊断依据：肾脏损害，发热，消化系统症状，具备TTP三联征+发热+肾衰竭，称为TTP五联征，即可确诊TTP。建议诊断标准适当放宽，具备TTP三联征即可初步诊断TTP，尽早开始治疗[6-8]。③ADAMTS13活性检测：在少数情况下可检测到ADAMTS13缺乏：血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症，但通常为中度或者轻度缺乏（10%～40%），当血浆酶的活性不能测出或极低时（<10%），一般可以确定有遗传性或获得性TTP[9]。
　　2.4鉴别诊断  TTP好发于女性，与妊娠有关的TTP常发生在孕期和产褥初期，占TTP总发病率的10%～25%。临床表现与HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）、溶血性尿毒症综合征（HUS）、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病相似，有时很难鉴别。
　　HELLP综合征同样有可能表现为不适或乏力，右上腹疼痛伴恶心呕吐，血红蛋白进行性下降，网织红细胞增加，外周血涂片见三角形、头盔形红细胞，同时伴总胆红素、间接胆红素增高，肝酶升高。但 HELLP综合征多发生于孕37周前的重度子痫前期患者中，终止妊娠后明显好转。
　　溶血性尿毒症综合征（HUS）患者临床表现与TTP相似：严重血小板减少、微血管性溶血性贫血和急性肾功能衰竭，但少有发热及多变性神经系统症状，这是与TTP鉴别的关键。HUS以肾功能异常为主，常有少尿无尿，多死于肾功能衰竭，而TTP患者多死于中枢神经系统病理性损伤。临床上二者表现相似，治疗方法相同，首选血浆置换。
　　SLE为自身免疫性疾病，临床上可表现为多脏器功能改变，易与TTP混淆，但SLE自身免疫性抗体检查为阳性，以免疫抑制剂治疗为主。本病例发生在产后，出现发热、进行性血小板减少、微血管性溶血性贫血和精神症状，但肾功能正常，自身免疫性抗体均为阴性，ADAMTS13活性明显下降，故可以临床诊断为TTP，而与其他疾病相鉴别。
　　2.5治疗及预后  ①血浆置换：TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率80%～90%，自20世纪70年代引入血浆置换疗法后，预后得到显著改变，病死率降低至10%～20%，目前已成为TTP首选的治疗措施[1]。治疗原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时，即开始使用。血浆置换疗法每日或隔日进行，直至疾病活动的证据消失，疗程可能需要几天到几周。通过血浆置换，可以去除体内促进血小板聚集物，补充有活性的ADAMTS13;②血浆输注：作为无条件进行血浆置换时的替代治疗，但疗效不如血浆置换。③糖皮质激素：能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量;④免疫抑制剂：抑制自身抗体产生达到治疗目的;⑤脾切除：去除抗体产生部位，目前较少采用;⑥补充ADAMTS13蛋白。
　　妊娠期为持续性高凝状态，明确TTP诊断后，及时给予血浆置换，如治疗效果良好，可根据母体病情进展及胎儿情况综合决定终止妊娠的时机及方式，病情危重者以挽救母体为原则尽早结束妊娠，有存活能力的早产儿需作为高危儿至新生儿科继续观察。分娩时留取脐血行血常规化验，了解血小板情况，产后继续定期复查新生儿血常规。
　　妊娠合并TTP的预后取决于诊断和治疗的时机，及时血浆置换、输注血浆并给予相关对症支持治疗，适时终止妊娠，对于预后意义重大。对TTP患者必须严密随访，大多数患者TTP仅为一次性发作，然而也可多次复发，此时需再度行血浆置换疗法。ADAMTS13活性是一个比较理想预后指标。ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高，分别为60%和19%[10]。本例因诊断及治疗及时，患者產后1个月出院，血液内科定期复查至今未见异常。
　　需要强调的是，关于TTP患者血小板输注的弊端，输注血小板可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化，因此仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施输注血小板。
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　　收稿日期：2018-12-29;修回日期：2019-1-16
　　編辑/王海静
　　作者简介：刘燕燕（1982.1-），女，山西临汾人，博士，主治医师，主要从事病理妊娠、妊娠合并血液系统疾病的研究
　　通讯作者：冯玲（1963.1-），女，湖北武汉人，博士，教授，主任医师，科主任，主要从事高危妊娠、难产、产前诊断的研究
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