C肽与动脉粥样硬化的相关性研究

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　　摘要：糖尿病患者出现动脉粥样硬化目前已成为常见病、多发病，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，C肽是糖尿病患者的常规监测指标，最新的研究证实C肽为一种炎症因子并且与多种炎症因子存在相关性，其对2型糖尿病患者有促进动脉粥样硬化形成的作用。C肽可以通过促进动脉粥样硬化的形成从而导致血脑血管疾病的发生及发展，本文主要综述C肽与动脉粥样硬化的相关性，旨在为糖尿病并发症的治疗提供新的思路。
　　关键词：C肽;动脉粥样硬化;炎症反应
　　中图分类号：R543.5                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.010
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0028-04
　　Abstract：Atherosclerosis has become a common and frequently-occurring disease in atherosclerosis. Atherosclerosis is an inflammatory disease. C-peptide is a routine monitoring indicator for diabetic patients. The latest research confirms that C-peptide is an inflammatory factor. And it has a correlation with a variety of inflammatory factors， which has a role in promoting the formation of atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. C-peptide can promote the occurrence and development of blood-cerebral vascular disease by promoting the formation of atherosclerosis. This paper mainly reviews the correlation between C-peptide and atherosclerosis， and aims to provide new ideas for the treatment of diabetic complications.
　　Key words：C-peptide;Atherosclerosis;Inflammatory response
　　C肽是由胰岛素原裂解产生的生物活性分子，最新研究显示其作用可反映胰岛功能的生物分子。C肽在1型糖尿病与2型糖尿病中的作用是不同的[1]。多项研究表明C肽与多种炎症因子相关，无论在体内研究还是体外研究都证明动脉粥样硬化与炎症反应有明显相关性。本文通过对国内外相关研究分析，总结C肽与动脉粥样硬化的相关性，为糖尿病并发症的预后评估及治疗提供新的思路。
　　1 C肽的分子结构和作用
　　C肽是由31个氨基酸组成的分子，由胰岛素原裂解而来。胰岛素原由A链和B链和连接肽组成，中间的连接肽称为C肽。胰岛素原的裂解发生在胰岛β细胞的内质网中。C肽被储存在胰岛β细胞的高尔基体分泌颗粒中，并且在血液中葡萄糖刺激时与胰岛素等摩尔量释放到血液中[2，3]。缺乏C肽和胰岛素是1型糖尿病（T1DM）的主要特征，另外在2型糖尿病（T2DM）晚期，由于β细胞的逐渐丢失，C肽和胰岛素也是缺乏的。首次报道时C肽被认为几乎没有任何生物学活性，但在最近的研究显示被放射性物质标记的C肽结合在细胞膜上可以激动Na+-K+-ATP酶。C肽的受体目前仍是未知的，但有大量数据显示其具有激活不同信号途径的生物学效应，例如结合到SWISS 3T3成纤维细胞上的百日咳毒素敏感性G蛋白偶连受体上，或激活肺毛细血管内皮细胞（小鼠）p38蛋白激酶通路。尽管C肽可能有它的细胞效应，但是有研究在早期内涵体中发现C肽可能在细胞中发挥着信号中继站的作用。
　　目前，C肽的作用仍是一个争议的话题。在有长期并发症的1型糖尿病患者，C肽的作用已被证实是有益处的。在1型糖尿病中C肽替代物可以改善肾小球的超滤过、肾小球肥大以及蛋白尿。另外有学者指出C肽对于1型糖尿病患者的神经及肾脏病变都是有益处的[4]。而在2型糖尿病中，C肽却是促炎及促动脉粥样硬化形成作用。有国外研究指出C肽的缺乏可能导致代谢的紊乱和肾脏的功能异常，亦有研究指出C肽对于糖尿病肾病可能有治疗作用，因为在C肽的治疗下上述的改变能够得到一定程度的好转[5，6]。
　　2动脉粥样硬化与炎性反应
　　动脉粥样硬化病变是一种发生在动脉壁的分子及细胞反应的炎症性疾病[7]。是糖耐量减低、糖尿病、肥胖和血脂异常的重要特征。动脉粥样硬化斑块由坏死核、钙化区、泡沫组成，由脂肪细胞、炎症平滑肌细胞、内皮细胞、淋巴细胞以及白细胞堆积而成。在正常情况下，当存在血栓时，内皮细胞与其他类型的细胞直接相互作用，通过释放抗血栓因子来防止血栓形成[8]。但如果这种稳态被破坏时，抗血栓因子可能不会被充分释放，形成血栓的机会随之增加。血中LDL可释放生物活性磷脂，激活血管内皮细胞上表达的白细胞粘附分子，如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）或细胞间粘附分子-1（ICAM-1）。趋化因子是一种小蛋白质，其主要功能是激活特异性百日咳毒素敏感的G-蛋白质偶联受体，导致炎症细胞的迁移。单核细胞和T淋巴细胞迁移至血管壁的内膜清道夫受体和Toll样受体介导分化为泡沫细胞，共同在粥样硬化斑块形成中起核心作用[9]。另有學者研究活性氧（ROS）的胞内形成与糖尿病的血管并发症有相关性，C肽可以抑制胰岛β细胞在应激条件下的ROS的形成[10]。 　　有研究指出[11]，平滑肌细胞与动脉粥样硬化形成密切相关，平滑肌细胞在血管壁细胞外基质中产生，当动脉血管存在粥样硬化时，它们可以改变所产生的基质类型。此外，基质类型影响斑块的脂质含量和附着在斑块上的细胞增殖指数。T淋巴细胞向斑块内释放干扰素-γ（IFN-γ），可阻断细胞胶原合成，降低胶原再生能力。细胞外基质的降解允许平滑肌细胞通过弹性层板，使斑块生长。活化的巨噬细胞分泌蛋白水解酶和基质金属蛋白酶，这会导致斑块基质复合体的降解和动脉硬化斑块的不稳定，增加斑块破裂的风险，引起急性临床事件如心肌梗死和卒中。
　　3 C-肽的体外促炎作用
　　与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病的风险增加，并且心血管死亡的风险与患有陈旧性心肌梗死的非糖尿患者一样高。早期2型糖尿病和胰岛素抵抗患者血清C肽水平升高，心血管风险增加[12]。此外，对非糖尿病患者的多项研究显示，C肽水平与心血管疾病的发病率呈正相关，比如心绞痛和心肌梗死[13，14]。有学者报道了糖尿病患者颈动脉内膜下间隙中有C肽的沉积。与此相反，在非糖尿病患者中未发现C肽的沉积，参与研究有C肽沉积的21例受试者中，有 77%为单核细胞浸润，57%为T淋巴细胞浸润。Marx N[15]等利用这些结果提出了C肽可能对炎症细胞有趋化作用，并可能在动脉粥样硬化中起作用的假说。在体外迁移试验表明，C肽以浓度依赖性的方式诱导T淋巴细胞和单核/巨噬细胞的迁移，这些作用与单核细胞趋化因子MCP-1或T淋巴细胞趋化因子RANTES的作用相似。C肽刺激不同细胞类型的细胞内信号通路，例如Na/K ATP-ASE ERK激酶，PI-3激酶和AKT。在T淋巴细胞或单核细胞中，C肽通过一种尚未识别的百日咳毒素敏感的G蛋白偶联受体介导其趋化活性。一些研究表明内源性胰岛素和C肽对内皮功能障碍的改善有直接作用，C肽可以对1型糖尿病患者微血管血流增加有影响。此外，C肽通过ERK依赖性的上调内皮型一氧化氮合酶基因转录来增加一氧化氮的生成，C肽对人THP-1单核细胞CD 34清道夫受体的表达有积极作用。
　　通过进一步研究C肽对平滑肌细胞的影响中发现，C肽刺激可诱导平滑肌细胞增殖，并呈浓度依赖性。有国外学者研究发现在C肽刺激的血管细胞中，Ki-67核蛋白和3H-胸苷渗入量显著增加，这种增殖类似于血小板源性生长因子（PDGF）的诱导过程[10]。此外，C肽刺激诱导蛋白酪氨酸激酶Src和PI-3K磷酸化，導致MAP ERK 1/2的下游激活。已经证明，ERK 1/2的活化是细胞增殖和分化的关键步骤。
　　在其他类型的细胞（如内皮细胞、HEK 293细胞和软骨细胞）中也检测到了C肽的促分裂作用。当内皮细胞暴露于C肽时，细胞数量显著增加40%。C肽刺激rRNA合成，提示该C肽对人软骨肉瘤细胞HCS-2/8具有增殖作用，并可诱导47 s的表达。C肽作用72 h后，在相差显微镜下进行细胞计数，用细胞增殖试剂盒染色进行检测，其证实了C肽对软骨细胞有增殖作用[11]。
　　4 C-肽在体内的促炎作用
　　糖尿病患者颈动脉内膜中存在C肽沉积，表明C肽可能在体外诱导炎症细胞趋化和激活细胞内信号通路中发挥作用。对主动脉弓的免疫组化分析中显示，C肽沉积在动脉粥样硬化的早期斑块中。计算机辅助定量显示，与水处理的安慰剂相比，在被溶解肽处理过的小鼠的主动脉弓动脉粥样硬化斑块中C肽的沉积明显增加，在注射C肽或水后12周后，两组在体重和血脂（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）之间无明显差异。此外，血糖和胰岛素水平在各组间也没有差异。
　　C肽沉积后，炎症细胞（如单核/巨噬细胞）在主动脉弓内增加。C肽与炎症细胞在糖尿病患者早期动脉粥样硬化斑块中的共定位已被证实。与此形成对比的是，C肽在体内具有抗血栓作用。大剂量C肽给药可延缓正常小鼠和糖尿病小鼠小动脉和静脉血栓的生长。目前已知糖尿病会加速动脉粥样硬化病变中的平滑肌细胞增殖，并且它与胰岛素水平相关[13]。曾有研究发现C肽在体外对人和大鼠动脉血管平滑肌细胞起着有丝分裂原的作用。在动物模型中α-actin染色显示C肽组平滑肌细胞含量明显升高，与此同时还发现C肽治疗组存在Ki-67增殖细胞增多的趋势。C肽在主动脉弓中的脂类沉积明显高于安慰剂。C肽处理小鼠腹主动脉和胸主动脉脂质沉积与安慰剂小鼠比较无统计学意义。一种可能的解释是，在ApoE缺乏的动物中，C肽促炎作用是在高胆固醇饮食的基础上产生的，此研究的初步目的是在不区分代谢效应的情况下，检测C肽在动物模型血管壁中的沉积[14，15]。所以在将来，使用高胆固醇饮食喂养的糖尿病和动脉粥样硬化小鼠的模型来研究将可能有不同的发现。此外，对于C肽对斑块易损性或金属蛋白酶产生的影响尚不清楚。
　　研究发现C肽是一种具有重要生理作用的活性肽激素，它影响糖尿病患者肾、神经元和微血管功能。C肽能够刺激红细胞产生三磷酸腺苷（ATP），从而诱导内皮和血小板中NO的生成。有研究证实人在分娩时，红细胞源性ATP增加约45%，内皮源性NO也会同时增加[16]。在T2DM患者的红细胞中发现，C肽能够缓解胰岛素对低氧诱导ATP释放的抑制作用[17]。因此可以说明C-肽与NO是存在相关性的，亦有研究表明C肽通过增加Ca2+进入内皮细胞，促进内皮细胞释放NO，从而增加1型糖尿病患者的毛细血管的血流量。C肽在阻止1型糖尿病患者的远期并发症具有重要意义。例如，C肽可以增加肢体血流改善神经内膜血流和轴突肿胀，C肽治疗也可以减轻1型糖尿病神经病变患者的感觉功能。
　　C肽可以减少1型糖尿病患者的肾小球高滤过，肾小球肥大，及蛋白尿。C肽在2型糖尿病中的作用以及对细胞增殖和凋亡的影响目前还存在很大争议。1型和2型糖尿病的炎症机制目前尚不清楚，已发现血浆IL-6水平与C肽水平及胰岛素敏感性相关，代谢综合征、糖尿病前期和2型糖尿病促进血管疾病发生和发展。目前，糖尿病患者动脉粥样硬化易感性和进展的原因尚不清楚，对ApoE缺乏的小鼠早期动脉粥样硬化病变中C-肽的分析发现，C肽沉积后，炎性细胞进入血管壁，单核/巨噬细胞浸润增加，平滑肌细胞增殖也随之增加。这些结果也符合在体外对SWISS 3T3成纤维细胞的实验结论， C肽可以激活PI-3K，并且PPAR-γ通过C肽调节人THP-1单核细胞CD 36清道夫受体的表达增加。相反，C肽在炎症条件下具有抗炎作用和减少细胞粘附分子表达在内毒素休克小鼠中，C肽治疗可提高存活率，其降低血浆中肿瘤坏死因子-α、巨噬细胞炎症蛋白-1α和单核细胞趋化蛋白-1的水平平滑肌细胞及其分泌产物是晚期动脉粥样硬化病变的主要成分，其可以在体外诱导平滑肌细胞增殖，从而促进冠状动脉介入治疗后动脉粥样硬化病变的发展和新生内膜的形成。 　　C肽下调调节激酶（ERK 1/2）可抑制动脉损伤后早期平滑肌细胞增殖和新内膜增厚。在糖尿病小鼠模型中，C肽可以促进内皮细胞增殖以及迁移，此外，C肽可以通过刺激细胞外信号途径如ERK 1/2和NO的产生而促进血管的生成[18]。从ApoE缺陷小鼠获得的数据显示小鼠主动脉弓中平滑肌细胞含量显著增高，随后，高浓度C肽治疗小鼠早期动脉粥样硬化病变中的脂质沉积增加。研究表明，高浓度人C肽（100 nmol）可抑制大鼠平滑肌细胞的生长，C-肽显著降低了caspase-3的活性，上调了抗凋亡因子B-细胞CLL/淋巴瘤2（bcl-2）的产生[19]。有专家在人的研究中观察了C肽的抗炎作用，其中C肽被发现是失血性休克后肺脏炎症反应的抑制剂[20]。相互矛盾的数据可能与2型糖尿病和1型糖尿病患者循环胰岛素和C肽水平的不同有关。研究表明C肽具有抗炎和抗凋亡作用，研究人员对不同类型的细胞进行了模拟高糖和低水平的C肽的1型糖尿病的实验，表明C肽的替代作用是有益的，其原因是C肽保护内皮细胞免受高糖刺激引起的凋亡和炎症。C肽替代疗法可能在预防和潜在地逆转一些糖尿病慢性并发症方面发挥作用，尤其是因为它有改善血液流动的作用[21]。胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的情况则完全不同，高水平的C肽可能会产生相反的效果。
　　一项研究表明[22]，代谢综合征相关的2型糖尿病患者基础C肽水平与内膜中层厚度相关，有学者在颈动脉超声中发现2型糖尿病患者C肽浓度与颈动脉内中膜厚度呈正相关[12]，C肽可作为亚临床动脉粥样硬化的检测标志物。此外，研究还发现，C肽能促进软骨细胞和HEK-293细胞的增殖。
　　5总结
　　C肽不仅仅是胰岛功能的一个替代指标，它也是一种炎症因子，和体内的许多炎症反应多有相关性，其升高可能会导致动脉粥样硬化的发生及发展，甚至出现严重的心脑血管意外的发生，故对于C肽在糖尿病患者的中用不容忽视，另外C肽的治疗作用在文献中提及较少，仅有少部分国外文献在动物实验中应用大剂量的C肽对于动脉粥样硬化有延缓其发展的作用，但临床上目前未发现有过类似试验，故C肽的治疗作用有待进一步研究。本文仅对于C肽与血管动脉的并发症上进行综述，明确C肽与动脉粥样硬化存在一定的相关性，希望本文的阐述能够对临床医师在临床工作中能够得到一定的启发，对于糖尿病并发症的治疗提供参考。
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　　收稿日期：2019-1-31;修回日期：2019-2-22
　　編辑/钱洪飞
　　作者简介：郝冬冬（1991.3-），男，河北衡水人，硕士研究生，医师，主要研究方向为糖尿病脂代谢
　　通讯作者：高宇（1973.3-），女，河北承德人，博士，主任医师，主要研究方向为糖尿病脂代谢
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