不同时间服用小剂量阿司匹林对高血压患者血压影响的Meta分析
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摘要：目的 評价高血压患者在睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对血压的影响。方法 通过计算机检索中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science数据库，检索时限至2018年10月，按照纳入和排除标准由2名评价者独立筛选并提取资料，采用Cochrane 5.1手册提供的偏椅风险评估方法，对纳入研究进行治疗评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入7篇文献，共1102例。Meta分析结果显示：睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对收缩压的影响，进行异质性检验结果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%）。采用随机效应模型，结果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）。剔除丘文山[7]、董军亚[8]、廖承广[9]等研究后，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小剂量阿司匹林降低高血压患者收缩压优于晨起服用（P<0.05）;睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对舒张压的影响， 进行异质性检验结果示（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），采用随机效应模型，结果示（MD -2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）。剔除董军亚[8]、廖承广[9]研究后，采用固定效应模型进行分析，睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对高血压患者舒张压影响比较，差异无统计学意义（MD -0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。结论 睡前服用小剂量阿司匹林较晨起服用可能降低高血压患者的收缩压，尚不能确定是否降低舒张压。鉴于研究样本量少及部分文献质量限制，论证强度受到一定限制，因此尚需进一步开展高质量、大样本随机对照试验对本研究结果予以验证，从而为临床提供更可靠的证据。
关键词：阿司匹林;服药时间;高血压;Meta分析
中图分类号：R544.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.030
文章编号：1006-1959（2019）06-0097-04
Abstract：Objective To evaluate the effect of low-dose aspirin on blood pressure in patients with hypertension before bedtime and morning. Methods The Chinese Knowledge Network， Weipu Database， China Biomedical Literature Database， Wanfang Database， Cochrane Library， Pubmed， and Web of Science Database were searched by computer. The search time was limited to October 2018， and the two reviewers were independent according to the inclusion and exclusion criteria. The data were screened and extracted， and the meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software after the evaluation of the included studies using the method of risk assessment of the partial chair provided by the Cochrane 5.1 manual. Results A total of 7 articles were included and 1102 patients were included. The results of the meta-analysis showed that the effect of low-dose aspirin on systolic blood pressure before bedtime and morning was tested by heterogeneity test （？字2=57.50， P<0.00001， I2=90%）. Using a random effects model， the results are shown （MD-3.74， 95% CI （-7.11，-0.38），Z= 2.18，P=0.03）. After eliminating the research of Qiu Wenshan[7]， Dong Junya[8]， Liao Chengguang[9]， etc.， the meta-analysis was performed using the fixed effect model. The results showed （MD-2.09， 95% CI （-3.84， -0.33）， Z=2.33，P=0.02）， taking low-dose aspirin before bed to reduce the systolic blood pressure of patients with hypertension is better than morning dose （P<0.05）; The effect of low-dose aspirin on diastolic blood pressure before bedtime and morning， the heterogeneity test results （？字2=40.21， P<0.00001， I2=85%）， using random effects model， the results showed（MD-2.63， 95 %CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）.Excluding the study of Dong Junya[8] and Liao Chengguang[9]， the fixed-effects model was used for analysis.The effect of low-dose aspirin on the diastolic blood pressure of patients with hypertension before and after going to bed was not statistically significant （MD-0.85， 95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）.Conclusion Taking a small dose of aspirin before going to bed may reduce the systolic blood pressure in hypertensive patients. It is not certain whether to reduce diastolic blood pressure. In view of the small sample size and some literature quality restrictions， the intensity of the argument is limited. Therefore， it is necessary to further conduct high-quality， large-sample randomized controlled trials to verify the results of this study， thus providing more reliable evidence for the clinic. Key words：Aspirin;Time of medication;Hypertension;Meta-analysis
高血压（Hypertension，HTN）是常见的慢性疾病，2012～2015年一项全国性调查结果示23.2%的中国成年人患有高血压[1]，同时高血压也是心脑血管疾病的重要危险因素，据报道2010年因高血压导致全球40%以上的死亡[2]，因此临床上对于具有心脑血管高风险的高血压患者，临床上一般应用阿司匹林进行一二级预防。但以往JohnsonAG等Meta分析表明非甾体抗炎药物可以提高血压，在一定程度上可能会增加与高血压相关的发病率[3]。另外Lewington S等对全球61个人群（约100万人）的前瞻性观察Meta分析表明血压值与脑卒中、冠心病事件的风险呈正相关关系[4]。而Hermida RC等研究表明睡前服用小剂量阿司匹林（100 mg/d）可降低血压[5]。因此本研究通过检索国内外相关文献，评价不同时间服用小剂量阿司匹林是否能够降低血压，以便更加合理地指导阿司匹林服用时间，使患者获得更大的收益。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准 纳入标准：国内外公开发表的关于不同时间服用小剂量阿司匹林对高血压患者血压随机对照试验，语种限于中、英文。其中高血压诊断标准符合国家基层高血压防治管理指南[6]。试验组为睡前小剂量阿司匹林，对照组为晨起小剂量阿司匹林;组间均衡性较好，具有一般的可比性;阿司匹林的厂家不限;结局指标为血压值，包括收缩压和舒张压。排除标准：通过各种途径未获得原文;数据重复的;试验组与对照组除干预措施不同外，存在其他药物因素影响;研究结果未含结局指标。
1.2文献检索 计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学数据库、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science数据库，收集所有小剂量阿司匹林不同时间服用对于高血压患者血压影响的随机对照试验。检索时限均为各数据库建库时间至2018年10月。检索策略为主题词检索联合关键词检索，中文主题词：“阿司匹林/阿斯匹林/非甾体消炎药”“高血压”，英文主题词：“aspirin/ Acetylsalicylic acid/NASIDs”“hypertension/blood pressure”。关键词为“时间/睡前”，英文关键词为“time/bedtime/sleep”。
1.3资料提取 由两名经过培训的研究者独立进行文献筛选，对具有不同意见的研究文献，予以讨论或咨询专家解决。文献筛选完成后提取研究文献资料，资料提取内容包括作者、发表年份、样本量、研究特征（基线资料的可比性、干预措施）、结局治疗（收缩压、舒张压）。
1.4文献质量评价 由两名经过培训的研究者独立评价文献质量，采用Cochrane 5.1手册提供的偏椅风险评估方法，评估指标包括随机方法、分组隐匿、盲法、数据的完整性和选择性报道。全部满足上述质量评价标准，发生各种偏倚风险最小（A级）;部分满足上述质量评价标准，发生各种偏椅风险为中度（B级）;几乎全部不满足上述质量标准者，发生各种偏椅风险为高度（C级）。
1.5统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入研究文献先行异质性检验，若各研究间无统计学异质性（P>0.1和I2<50%），采用固定效应模型进行分析。若存在统计学异质性（P<0.1和I2≥ 50%），则采用亚组分析、敏感性分析探讨其异质性来源，如果仍未找出原因则采用随机效应模型进行合并分析。本研究中血压值为计量资料，采用加权均数（MD）及95%置信区间（95%CI）来表示，P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1纳入研究的一般情况 通过主题词共检索到44115篇，联合关键词共检索到文献共检索到相关文献250篇，去重89篇，通过阅读摘要和题目排除无关文献129篇，通过阅读全文排除9篇，其中非随机对照3篇，回顾性分析2篇，无主要结局3篇，综述2篇，根据纳入与排除标准，不符合纳入标准11篇，重复发表1篇，数据相似3篇，最终纳入7篇随机对照文献[5，7-12]。所有文献均描述了各组受试者基线情况，各组基线数据具有可比性，纳入文献一般情况见表1。
2.2纳入研究的方法学质量评价 共纳入7篇文献，4篇文献质量等级为A级，3篇文献质量为B级。具体方法学质量评价，见表2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1不同时间服用小劑量阿司匹林对收缩压影响 纳入文献均报告了睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对收缩压的影响，异质性检验结果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%），敏感性分析探讨异质性来源，见表3。采用随机效应模型，结果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）（图1）。剔除丘文山[7]、董军亚[8]、廖承广[9]等研究后，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小剂量阿司匹林降低高血压患者收缩压优于晨起服用（P<0.05）。
2.3.2不同时间服用小剂量阿司匹林对舒张压的影响 纳入的文献均报告了睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对舒张压的影响，各研究有明显异质性（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），敏感性分析探讨异质性来源，具体见表3，采用随机效应模型，结果示（MD-2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）（图2）。剔除董军亚[8]、廖承广[9]研究后，采用固定效应模型进行分析，睡前与晨起服用小剂量阿司匹林对高血压患者舒张压影响比较，差异无统计学意义（MD-0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。 3讨论
高血压是目前常见的慢性病，其本身可引起多种并发症，如冠心病、脑卒中、慢性肾脏病等，对患者造成极大负担[13]。临床上常常使用阿司匹林预防和治疗高血压相关血管并发症。现有研究发现血压具有昼夜节律[14，15]，其昼夜节律具体机制不同目前尚不清楚，其可能与生物钟基因、交感神经系统活性、肾素-血管紧张素、ET-1和NO在人体中的昼夜浓度改变有关因素有关[16-19]。而Snoep JD研究表明[20]睡前服用阿司匹林较晨起服用明显降低了24 h血浆肾素获悉，减少24 h尿中皮质醇、多巴胺和去甲肾上腺素的排除从而降低血压。
本研究发现睡前服用小剂量阿司匹林与晨起服用降低高血压患者收缩压，差异有统计学意义（P<0.05），剔除部分研究[7-9]進行敏感性分析后结论一样，可能与文献中关于血压测量方法不同导致异质性过大，其中丘文山[7]研究未提及如何测量血压，董军亚等[8]采用治疗结束后1周的偶测血压为标准，廖承广等[9]晨服组采用治疗结束最后 1天下午，夜服组则是最后1天次日清晨，其他研究均采用仪器自动测量，与上述研究结论一致，因此睡前服用小剂量阿司匹林可能较晨起服用小剂量阿司匹林可能降低高血压患者收缩压。但睡前服用小剂量阿司匹林较晨起服用小剂量阿司匹林剔除部分研究后进行敏感性分析与前不一样，考虑可能系部分文献中血压测量方法不同或中文文献未提及是否分配隐藏及盲法导致可能存在偏椅而致异质性过大。
另外本文从纳入文献来看，纳入文献均为随机对照试验，在一定程度上减少了混杂因素的干扰。此外本研究对象均为高血压患者，干预措施均为睡前服用小剂量阿司匹林，排除了研究对象不同、其他药物因素影响。但是本研究也存在一定的局限性，首先纳入文献仅为发表文献，这是造成发表偏椅的重要文献，另纳入的中文文献随机分组方法、是否分配隐藏、是否盲法不清，以及各研究间存在较大的异质性，此外研究样本量少，本研究论证强度受到一定限制，因此尚有待于设计严格的高质量随机对照试验的施行予以论证。
综上所述，睡前服用小剂量阿司匹林较晨起服用可能降低高血压患者的收缩压，尚不能确定是否降低舒张压。
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收稿日期：2018-11-29;修回日期：2018-12-30
编辑/肖婷婷
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